背景及概述

MK-2206 2HCl是由美國 Merck 公司研究發(fā)現(xiàn)的個(gè)進(jìn)入臨床研究階段的 Akt 小分子變構(gòu)抑制劑。最初研究人員篩選發(fā)現(xiàn)，MK-2206不僅具有一定的 Akt 抑制活性，還對(duì) Akt的不同亞型有一定選擇性。Akt 在激活之前主要以“PH-in”的構(gòu)象存在，PH 結(jié)構(gòu)域與激酶催化區(qū)處于一種折疊的狀態(tài)，兩區(qū)域之間會(huì)產(chǎn)生特殊的變構(gòu)位點(diǎn)(位于短肽 Link 上)，而 MK-2206 2HCl能與此變構(gòu)位點(diǎn)結(jié)合，鎖定 Akt 的“PH-in”狀態(tài)，限制 Akt 發(fā)生構(gòu)象改變，進(jìn)而抑制 Akt 激活，也阻止 Akt 調(diào)節(jié)的下游信號(hào)分子[包括結(jié)節(jié)性硬化癥 2 蛋白(tuberous sclerosis complex 2，TSC2)、PRAS40 及核糖體 S6 蛋白]的磷酸化作用。由于Akt 的 3 種亞型在此變構(gòu)位點(diǎn)存在一定差距，因此MK-2206 2HCl能在一定程度上實(shí)現(xiàn) Akt 亞型間的選擇性(Akt1、Akt2 和 Akt3 的 IC 50 分別為 8，12，65 nmol·L-1 )[1]。

圖1 MK-2206 2HCl結(jié)構(gòu)式

臨床前研究

臨床前研究發(fā)現(xiàn)，MK-2206 2HCl在細(xì)胞水平對(duì) Akt的 3 個(gè)亞型的抑制活性都達(dá)到了納摩爾水平。與抑制 Ras 突變型細(xì)胞系(如 NCI-H358、NCI-H23、NCI-H1299 和 Calu-6)相比，MK-2206 2HCl更能有效抑制 Ras 野生型細(xì)胞系(如 A431、HCC827 和NCI-H292)。當(dāng)與細(xì)胞毒素藥劑如厄羅替尼和拉帕替尼聯(lián)用，作用于肺部 NCI-H460 腫瘤細(xì)胞或卵巢A2780 腫瘤細(xì)胞，MK-2206 顯示出協(xié)同效應(yīng)。與細(xì)胞毒素藥劑聯(lián)用作用于 NCI-H292 移植瘤，MK-2206 也顯示出非常有效的抗癌活性。

總結(jié)與展望

鑒于其較佳的臨床前研究數(shù)據(jù)，MK-2206 2HCl的臨床進(jìn)展十分迅速。目前，針對(duì) MK-2206 的多項(xiàng)Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗(yàn)已經(jīng)完成。在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，MK-2206 表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性；其針對(duì)局部晚期或轉(zhuǎn)移性腫瘤的Ⅰ期臨床試驗(yàn)也展現(xiàn)較好療效；MK-2206 針對(duì)鉑-耐藥的復(fù)發(fā)性卵巢、輸卵管或腹膜癌的Ⅱ期臨床研究也已順利完成。目前，針對(duì) MK-2206 的臨床Ⅲ期研究還沒有報(bào)道。而對(duì) Akt 小分子變構(gòu)抑制劑的研究，主要集中在對(duì) MK-2206 2HCl 類化合物進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)優(yōu)化，這也限制了該類變構(gòu)抑制劑的迅速發(fā)展。

參考文獻(xiàn)

[1]NCT01002248. Assessment of efficacy and safety of perifosine, bortezomib and dexamethasone in multiple myeloma patients [EB/OL]. 2014-02-14.