背景及概述[1][2]
金霉素鹽酸鹽為金黃色或黃色結(jié)晶，無(wú)臭，味苦，遇光漸變暗色。微溶于水 (1：75～1：110) 和乙醇，幾乎不溶于丙酮、氯仿或乙醚，溶于氫氧化鈉或碳酸鈉溶液。在pH2.5溶液中最穩(wěn)定，在中性或堿性液內(nèi)很快失效。其作為人用藥現(xiàn)主要用于治療結(jié)膜炎和沙眼，作為獸用藥現(xiàn)主要用于治療畜禽的傷寒、白痢等疾病，也可作為畜禽促生長(zhǎng)劑使用。近年來(lái)隨著畜牧業(yè)的進(jìn)一步發(fā)展，鹽酸金霉素的市場(chǎng)需求量不斷擴(kuò)大，國(guó)外客戶對(duì)其質(zhì)量要求也越來(lái)越高，且產(chǎn)品價(jià)格與活性成分含量直接相關(guān)，因此，有必要改進(jìn)和完善鹽酸金霉素的制備方法，以提高產(chǎn)品質(zhì)量和活性成分含量。
用途[3]
本品為四環(huán)素類抗生素，許多立克次體屬、支原體屬、衣原體屬、非典型分枝桿菌屬、螺旋體對(duì)本品敏感。腸球菌屬對(duì)其耐藥。多年來(lái)由于四環(huán)素類的廣泛應(yīng)用，臨床常見(jiàn)病原菌對(duì)金霉素耐藥現(xiàn)象嚴(yán)重，葡萄球菌等革蘭陽(yáng)性菌及多數(shù)腸桿菌科細(xì)菌耐藥。本品與四環(huán)素類不同品種之間存在交叉耐藥。
本品作用機(jī)制為藥物能特異性與細(xì)菌核糖體30S亞基的A位置結(jié)合，抑制肽鏈的增長(zhǎng)和影響細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。 本品因毒性反應(yīng)較大，我國(guó)已將其片劑或注射劑列入淘汰藥 品，已不用于口服或注射，僅供 局部外用。臨床主要用于眼科，治療結(jié)膜炎、沙眼等，也用于皮膚炎癥。
藥代動(dòng)力學(xué)[3]
血漿蛋白結(jié)合率為 47%，半衰期約為6小時(shí)。大部分藥物由膽汁排出，15%以原形經(jīng)腎臟排泄。
制備方法[3]
鹽酸金霉素的制備方法，包括以下步驟：
a．酸化和過(guò)濾：將金霉素發(fā)酵液降溫至0~5℃，加入相當(dāng)于金霉素發(fā)酵液體積0.5~1.2倍的水，再按每100mL金霉素發(fā)酵液加入1.5~2.5g草酸的比例加入草酸，用鹽酸調(diào)pH至l.2~1.4，再按每100mL金霉素發(fā)酵液加入0.1~0.2g黃血鹽鈉的比例加入黃血鹽鈉，攪拌20~30分鐘，再按每100mL金霉素發(fā)酵液加入0.1~0.3g硫酸鋅的比例加入硫酸鋅，攪拌20~30分鐘；所得酸化液進(jìn)行板框壓濾，收集濾液，用pH為l.3~1.8的酸水洗滌菌絲渣，合并濾液和洗液，進(jìn)行板框復(fù)濾，收集復(fù)濾液；
b．沉淀：在步驟a收集的復(fù)濾液中，按每100mL復(fù)濾液加入0.1~0.35g氯化鎂的比例加入氯化鎂，攪拌10~20分鐘，再按每100mL復(fù)濾液加入0.05~0.15g碳酸鈣的比例加入碳酸鈣（氯化鎂和碳酸鈣的具體加入量按復(fù)濾液的效價(jià)進(jìn)行計(jì)算），攪拌10~20分鐘，用氨水調(diào)pH至7.6?7.9，析出金霉素鈣鎂復(fù)鹽沉淀，控制以上操作均在溫度0~5℃條件下完成；所得復(fù)鹽液進(jìn)行板框壓濾，用水洗滌復(fù)鹽沉淀至洗液pH為中性，干燥，得金霉素鈣鎂復(fù)鹽；
c．粗結(jié)晶和過(guò)濾：根據(jù)步驟b的進(jìn)料總億計(jì)算，按每?jī)|單位加入2.8~3.2L乙醇的比例量取乙醇，在攪拌條件下加入步驟b制得的金霉素鈣鎂復(fù)鹽，再按每?jī)|單位加入1.3~1.6L鹽酸的比例加入鹽酸，攪拌至金霉素鈣鎂復(fù)鹽全部溶解，然后升溫至44~48℃保溫45~60分鐘，析出鹽酸金霉素粗晶；所得粗晶液進(jìn)行板框壓濾，用預(yù)熱至44~48℃的體積比為3:2的乙醇?水混合液洗滌粗晶，干燥，得鹽酸金霉素粗晶；
d．抽提：根據(jù)步驟b的進(jìn)料總億計(jì)算，按每?jī)|單位加入9.5~10.5L濃度為70g/L的氯化鎂乙醇溶液的比例量取濃度為70g/L的氯化鎂乙醇溶液，在攪拌條件下加入步驟c制得的鹽酸金霉素粗晶，再控制溫度在25℃以下用氨水調(diào)節(jié)pH至6.5~7.0，攪拌使粗晶完全溶解；所得粗晶溶解液進(jìn)行板框壓濾，收集濾液，用濃度為70g/L的氯化鎂乙醇溶液洗滌濾餅，合并洗液與濾液，用孔徑為0.11微米的微孔濾膜復(fù)濾，收集復(fù)濾液；
e．結(jié)晶和洗滌：在攪拌條件下，向步驟d收集的復(fù)濾液中加入相當(dāng)于復(fù)濾液體積8~14%的鹽酸，升溫至溫度42~48℃保溫40~60分鐘，析出鹽酸金霉素結(jié)晶；所得結(jié)晶液離心，晶體依次用熱水和乙醇淋洗，甩干，得鹽酸金霉素濕晶；
f．干燥：將步驟e制得的鹽酸金霉素濕晶在進(jìn)風(fēng)溫度100~130℃、出風(fēng)溫度45~65℃的條件下干燥，干燥物料過(guò)60目振動(dòng)篩，得鹽酸金霉素半成品；
g．混合：將步驟f制得的鹽酸金霉素半成品置混合機(jī)中混合30分鐘，即得鹽酸金霉素成品。
方法2：一種鹽酸金霉素的制備工藝，該工藝結(jié)晶過(guò)程中不使用鹽酸，且方法簡(jiǎn)單易行。
技術(shù)方案如下：金霉素發(fā)酵液經(jīng)預(yù)處理后，取其濾液，加入金屬二價(jià)鹽，用堿調(diào)節(jié)pH=6.0~9.0，生成金霉素二價(jià)金屬鹽；金霉素二價(jià)金屬鹽在一元醇中用酸溶解、過(guò)濾，濾液加入經(jīng)過(guò)濾的飽和氯化物溶液，析出鹽酸金霉素沉淀，沉淀過(guò)濾、洗滌、干燥得鹽酸金霉素成品，質(zhì)量符合藥典標(biāo)準(zhǔn)。
具體步驟如下：取金霉素發(fā)酵液經(jīng)酸化預(yù)處理后得到濾液，濾液中取1重量份金霉素，在≤20℃攪拌下加入0.15~0.35重量份的金屬二價(jià)鹽；所述金屬二價(jià)鹽為Mg2+、Ca2+中的一種或二者混合物；繼續(xù)攪拌至無(wú)氣泡產(chǎn)生后，用堿調(diào)節(jié)pH=6.0~9.0，過(guò)濾、滌濾、抽干得金霉素二價(jià)金屬鹽；金霉素二價(jià)金屬鹽中加入3~5體積份的一元醇，攪拌均勻后于≤20℃加入50%一元醇的酸溶液至固體溶解完全，過(guò)濾，濾液繼續(xù)用50%一元醇的酸溶液調(diào)節(jié)pH=0.5~1.0，然后加入2.5~5體積份的經(jīng)過(guò)濾的飽和氯化物溶液，繼續(xù)攪拌至出現(xiàn)渾濁，將料液溫度緩慢升到40~45℃，并保溫繼續(xù)攪拌結(jié)晶2~3小時(shí)，過(guò)濾，用水、一元醇洗滌后抽干，真空干燥后得鹽酸金霉素。
主要參考資料
[1] CN201210426529.0 鹽酸金霉素的制備方法
[2] 實(shí)用藥物手冊(cè)
[3] CN201010218988.0一種制備鹽酸金霉素的工藝