背景及概述

鹽酸苯達(dá)莫司汀是由Merckle公司開發(fā)的烷化抗腫瘤藥物，于2003年10月在德國上市，商品名為Ribomustin。Salmedix公司得到授權(quán)在美國和加拿大開發(fā)，商品名為Treanda(SDX-105)，目前正處于Ⅲ期臨床。臨床用于乳腺癌、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、非霍奇金淋巴瘤(Ⅱ～Ⅳ期)、霍奇金病、漿細(xì)胞瘤的單獨治療或聯(lián)合用藥。臨床應(yīng)用表明，其單獨治療或聯(lián)合用藥治療乳腺癌，療效確切，能明顯降低復(fù)發(fā)率與死亡率，且不良反應(yīng)小，安全性好。

制備

綜合文獻(xiàn)[1]報道，我們以2，4-二硝基氯苯為原料，經(jīng)取代、還原、?；?、環(huán)合、還原、取代、水解、成鹽等9步反應(yīng)合成目標(biāo)化合物。此路線原料易得，反應(yīng)條件溫和，成本較低，易于規(guī)?；a(chǎn)。合成路線見圖1。

圖1 苯達(dá)莫司汀的合成路線

實驗操作：

N-甲基-2，4.二硝基苯氨(2)

將30％的甲胺乙醇(150 mL)溶液置于反應(yīng)瓶中，于35℃以下，分批加入2，4-二硝基氯苯(30 g，0.15mol)，體系劇烈放熱，加畢，攪拌1.5 h，板檢反應(yīng)完全(展開劑為乙酸乙酯-環(huán)乙烷=1：1)，大量黃色固體出現(xiàn)，降至室溫，抽濾，得黃色固體2，稱重28g。收率96％，mp：177.5～179℃(文獻(xiàn)：收率89％，mp：178～180℃)。

2-氨基4-硝基-N-甲基苯氨(3)

將化合物2(11.82 g，0.06mol)溶于甲醇(500mL)中，將體系緩慢加熱至50℃，有少量固體不溶，為黃色懸濁液體。后將九水合硫化鈉(38.4 g，0.16mol)和碳酸氫鈉(13.44 g，0.16mol)溶于水(150mL)中，將此溶液緩慢滴加至反應(yīng)體系中，滴加時間約1.5 h。滴加完畢后，緩慢升溫使回流0.5 h，板檢反應(yīng)完全(展開劑為乙酸乙酯)。將反應(yīng)液倒入水(1800mL)中，放置過夜，次日瓶底有大量紅褐色晶體析出，抽濾，50℃下真空干燥3 h，得紅褐色固體3，稱重8.8 g。收率：88％，mp：177～178℃(文獻(xiàn)：收率87％，mp：176～179℃)。

5-(2-甲氨基-5-硝基苯基)氨基-5-氧代戊酸(4)

將化合物3(1.67 g，0.01mol)加入到三氯甲烷(50 mL)中，在保持20℃的情況下完全溶解，攪拌分批加入己二酸酐(1.45 g，0.01mol)，滴畢，加熱回流0.5 h后即有黃色固體析出，反應(yīng)2 h，板檢反應(yīng)完全(展開劑為乙醇)。冷卻，抽濾，得黃色結(jié)晶4，稱重2.7g。收率：96％，mp：170.5-171.5℃(文獻(xiàn)：收率78％，mp：170.5～171.5℃)。

1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-硝基]-1H·苯并咪唑(5)

將化合物4(2.81 g，0.01mol)溶于乙醇(15 mL)中，將濃硫酸(0.8 mL)滴加入混合液中，完全溶解，攪拌下加熱回流3 h，緩慢冷卻到35～40℃(不可過冷，否則固體提前析出，對以后的操作造成不便)，將上述反應(yīng)液倒入K2CO3，水溶液中(1.7 g K2CO3／20mLH2O)，得到2.9 g黃色結(jié)晶5。收率：99％，mp：109-110℃(文獻(xiàn)：收率68％，mp：109～110℃)。

1-甲基-2-(4'-丁酸乙酯基)-5-氨基]-1H-苯并咪唑(6)

化合物5(2.91 g，0.01 mol)溶于甲醇(100 mL)中，加入催化劑蘭尼鎳0.03 g，常溫下進(jìn)行催化氫化6 h，濾掉催化劑進(jìn)行減壓濃縮，得白色固體，加入乙酸乙酯回流5 rain，過濾，棄去濾渣。將乙酸乙酯溶液濃縮至少量白色固體析出，冰箱中放置過夜。次日，抽濾，得到無色結(jié)晶6，稱重1.87 g。收率：72％，mp：131.～132℃(文獻(xiàn)：收率97.3％，mp：130.5～132℃)。MS—ESI(m／z)：262.4[M+H]+。

1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-N，N-二(2’-羥基乙基)]-1H-苯并咪唑(7)

化合物6(2.61 g，0.01mol)，溶于15 mL水中，加入少量的醋酸鈉中和，再加5 mL乙酸進(jìn)行酸化，將體系降溫至5℃，保持此溫度，滴加環(huán)氧乙烷(2.5mL，0.05 mol)滴畢，5℃放置5 h，20℃放置過夜。用4.55％的K2CO3，水溶液進(jìn)行中和，用氯仿提取，飽和氯化鈉溶液洗1遍，無水硫酸鈉干燥。濃縮得淺棕色膠狀物7，稱重3.3 g。

一水合甲基-2-(4’-丁酸基)-5-N，N-二(2'-氯乙基)]-1H-苯并咪唑鹽酸鹽(1)

將上述油狀物溶于氯仿(30 mL)中，0～5℃滴加二氯亞砜(10 mL)，保持0～5℃攪拌1 h。室溫反應(yīng)1 h，濃縮。加入30 mL濃鹽酸，90～95℃加熱3h。過濾，濾液濃縮，得油狀物，將此油狀物倒入10mL水中，得到淺棕色結(jié)晶2.6 g。粗品用水(10 mL)重結(jié)晶，析出無色結(jié)晶1，稱重2.4 g。收率：58％，mp：150—151℃(文獻(xiàn)舊o：收率85％，mp：148～151℃)。MS.ESI(m／z)：358.3[M+H]+。1HNMR和IR與文獻(xiàn)舊。報道吻合。

結(jié)論

從起始原料到合成最終產(chǎn)物共需9步反應(yīng)，目標(biāo)化合物的質(zhì)譜、核磁共振氫譜、紅外光譜均與文獻(xiàn)報道相吻合，總收率33.5％。我們對以下幾方面進(jìn)行了深入的研究：

①在化合物2至化合物3的還原過程中，反應(yīng)結(jié)束后加水量很大，我們對水的體積進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)減少水的用量會影響產(chǎn)率，但再加大對產(chǎn)率貢獻(xiàn)也不大。

②在化合物5至化合物6的還原過程中，我們發(fā)現(xiàn)用鐵粉和鹽酸還原不如蘭尼鎳完全，且產(chǎn)率較低。

③在化合物6至7的過程中，用碳酸鉀中和很重要，必須確保pH=7～7.3，低于7收率很低，高于7.3則影響純度，從而導(dǎo)致最終產(chǎn)物無法純化。

④在制備化合物8的時候，我們通過增加氯化亞砜的量(是文獻(xiàn)的3.5倍)來縮短反應(yīng)時間(從文獻(xiàn)的24 h變?yōu)? h)，從而有效地防止不良反應(yīng)的發(fā)生，有利于目標(biāo)產(chǎn)物的純化。本路線操作簡單，成本較低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

參考文獻(xiàn)

[1]EICHERT J，SOHR R，BAUMANN F．Synthesis and character-ization of some new phase II metabolites of the alkylator benda-mustine and their identification in human bile，urine，and plasma from patients with ch01angiocarcinoma[J]．Drug Metab  2005，33(7)：984-992．