簡介

鹽酸表柔比星由意大利Farmitalia Carlo Erba公司開發(fā)，是多柔比星（阿霉素）的換代產(chǎn)品，1984年12月首次在意大利上市，1998年在中國上市。在美國1999年獲得批準(zhǔn)，2000年上市。注射用鹽酸鹽酸表柔比星為鹽酸鹽酸表柔比星加適宜賦形劑或（和）抑菌劑制成的無菌凍干品。鹽酸表柔比星主要用于惡性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌等癥的治療，有研究表明鹽酸表柔比星對抑制膀胱癌的復(fù)發(fā)也有一定作用。其不良反應(yīng)與多柔比星相似，但程度較低，尤其是心臟毒性和骨髓抑制毒性。目前，國內(nèi)獲批的企業(yè)除輝瑞制藥外，還有浙江海正藥業(yè)股份有限公司、山東新時代藥業(yè)有限公司和北京協(xié)和藥廠，共４家生產(chǎn)企業(yè)，６個批準(zhǔn)文號[1]。

合成

圖1 鹽酸表柔比星的合成路線[2]。

室溫下，將6.7g效價的鹽酸表柔紅霉素溶于甲醇67mL中，加入1，4-二惡烷67mL和甲酸原甲酯6mL，然后加入溴0.73mL。1小時后，加入環(huán)氧丙烷2.16mL，繼續(xù)攪拌30分鐘。將溶液濃縮至65mL，將濃縮溶液緩慢加入預(yù)冷的二異丙醚740mL中。過濾收集所得沉淀物，并用150mL二異丙醚洗滌。將未經(jīng)干燥的沉淀物加入到先前制備的142mL水、146mL丙酮和4.2mL氫溴酸的混合物中，并在室溫下攪拌18小時。向其中加入10g甲酸鈉溶液和42mL先前制備的水，攪拌24小時后，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至5，繼續(xù)攪拌24小時。向該液體中加入250mL水，用鹽酸調(diào)節(jié)至pH3后濃縮，用水稀釋濃縮溶液并使用助濾劑過濾。濃縮濾液，使其通過離子交換樹脂（氯離子陰離子），隨后通過液體通過將去離子水分餾。用鹽酸將主餾分的pH值設(shè)置為2，使其通過吸附樹脂并以去離子水的順序通過柱，隨后用甲醇-去離子水的混合物。濃縮主要餾分，向濃縮物中加入乙醇，重復(fù)進(jìn)一步操作濃縮，最后制成乙醇-水的混合溶液，并將該溶液濃縮至干。獲得4.3g鹽酸表柔比星鹽。因此，獲得的鹽酸表柔比星的HPLC保留時間和1H-NMR光譜（如下）與市售鹽酸表柔比星（標(biāo)準(zhǔn)）完全一致。1H-NMR（二甲基亞砜-d6）：δ=1.32（3H，d，J=6，H-6'），1.84（1H，ddd，J=4，4，8，H-2'ax），2.15-2.24（2H，m，H-2'eq和H-8a），2.36（1H、d，J=14，H-8b），2.96（1H，d，J=19，H-10a），3.08（1H），d，J/19，H-10b），3.17（1H，dd，J=10，10，H-4'），3.32（1H）、4.02（1H，m，H-5'）、4.03（3H，s，4-OCH3）、4.69（1H、d，J=20，H-14a）、4.75（1H，d，J=20，H-14b）、5.09（1H，bs，H-7）、，5.43（1H，bs，H-1’）、7.58（1H、d，J=8，H-3）、7.84（1H，dd，J=8，8，H-2）、7.94（1H，d，J=8，H-1）。合成路線如圖1所示。

不良反應(yīng)

許多患者在使用鹽酸表柔比星（EPI）治療后抱怨靜脈疼痛或發(fā)生靜脈炎。為了確保該藥物的有效和安全治療，必須適當(dāng)處理與之相關(guān)的不良事件。EPI在預(yù)處理后15分鐘內(nèi)通過滴注（用50mL生理鹽水稀釋）給藥（EPI主要途徑）。采用這種治療方法，15例患者中有14例出現(xiàn)靜脈疼痛和靜脈炎。在這14例病例中，有3例修改了方案。根據(jù)這一經(jīng)驗，EPI給藥改為從用于預(yù)處理的完全開放側(cè)管（EPI子路徑）滴注。改用這種方法導(dǎo)致靜脈疼痛和靜脈炎的發(fā)生率急劇下降，僅為15例中的1例。EPI刺激血管內(nèi)膜被認(rèn)為是EPI治療后靜脈疼痛和靜脈炎的主要原因。為了防止這些不良反應(yīng)，有必要修改給藥方法，以減少血管強烈或長期暴露于EPI[3]。

參考文獻(xiàn)

[1] 湯慧,吳玉祥,張萍,闞家義.鹽酸表柔比星質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的比較與探討[J].安徽醫(yī)藥,2018,22(02):235-237.

[2]  Sakanaka, Osamu et al. Process for preparation of antitumor anthracycline type antibiotics. 2007261976, 11 Oct 2007.

[3] M. Sugimoto, M. Matsui, M. Harada, Y. Yamauchi, N. Moriyama, K. Andou, M. Yamamoto, H. Yamaoka, C. Ono, M. Ishikawa, N. Kamo, T. Ikeda, K. Yamaoka, Prevention of venous pain and phlebitis caused by epirubicin hydrochloride, Gan to kagaku ryoho. Cancer & chemotherapy 36(6) (2009) 969-74.