簡介

在藥物研發(fā),特別是抗癌藥物研發(fā)領(lǐng)域中4-苯基哌啶是一種含哌啶環(huán)的重要中間體[1]。其作為一種特征片段，也被廣泛用作依魯替尼、帕潘立酮藥物合成的中間體。在工業(yè)上4-苯基哌啶還可用作變性劑、助染劑，以及合成一系列產(chǎn)品（包括藥品、消毒劑、染料、食品調(diào)味料、粘合劑、炸藥等）的起始物[2-3]。其結(jié)構(gòu)如圖1所示。

圖1 4-苯基哌啶的結(jié)構(gòu)式。

合成

圖2 4-苯基哌啶的合成路線[4]。

步驟1：向干燥的、充氮的2頸圓底燒瓶中加入鎂車削（500 mg，20 mmol）、少量碘晶體和干燥THF（3.8 mL）。在溫水?。?5-65°C）中攪拌的同時(shí)，將溴苯（20.05 mmol）在無水THF（5 mL）中的溶液裝入干燥注器中，將1/3的溶液緩慢轉(zhuǎn)移到燒瓶中以引發(fā)反應(yīng)（注意：顏色從深棕色慢慢變?yōu)闇\棕色）。當(dāng)混合物開始沸騰時(shí)，除去水浴，用無水THF（5mL）稀釋混合物。然后將剩余的溴苯溶液緩慢加入燒瓶中。將混合物回流20分鐘（65°C）后，將混合物在冰水浴中冷卻，逐滴加入1-Boc-4-哌啶酮（2g，10mmol）在無水THF（5mL）中的溶液（在此期間形成白色固體）。加入后，使混合物在室溫下再攪拌30分鐘。加入10%檸檬酸的冷卻溶液，將混合物攪拌1分鐘（形成膠狀固體）。加入乙醚和水以溶解固體并分離各層。水層用乙醚（2×）洗滌。用水（1×）洗滌合并的有機(jī)層，用無水MgSO4干燥，過濾并真空蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜純化，用石油精/乙酸乙酯（4:1）洗脫。白色晶體（0.96g，34.5%產(chǎn)率）。

步驟2：將上述粗產(chǎn)物（200 mg）、10%Pd/C和催化量的濃HCl（1.2 mL）在EtOH（20 mL）中的混合物在50 psi下氫化1小時(shí)。通過硅藻土墊過濾Pd/C，真空蒸發(fā)溶劑。將上述粗品用4M HCl（4mL）的THF（4 mL）溶液處理1小時(shí)。蒸發(fā)THF溶劑和HCl，將殘余物溶解在DCM中，并用飽和NaHCO3（2×）洗滌。有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾，真空蒸發(fā)。得到終產(chǎn)物4-苯基哌啶（110.4mg，95%產(chǎn)率）。1H NMR（400 MHz.CDCl3）：δ0.84-1.02（m，7 H）、1.08-1.26（m，4 H）、1.32-1.54（m，2 H）、1.57-1.83（m，10 H）、1.94-2.05（m，3 H）、2.68-2.83（米，2 H）、3.16-3.26（m，1 H）、4.11-4.20（m，H）、4.64-4.72（m，1 H Hz）。6.93-6.95（br d，1 H，J=2 Hz）、7.05-7.11（t，1 H、J=8 Hz）、7.17-7.25（m，3 H）、7.29-7.34（m，2 H）、8.33-8.34（d，1 H，J=1.6 Hz）。合成路線如圖2所示。

圖3 4-苯基哌啶的合成路線[5]。

將鎳(II)配合物2(2.0-4.0當(dāng)量)添加到DMF上，再加入汞合金鈉(1%，0.1 g Na, 10.0 Hg)，在氬氣下攪拌4.5小時(shí)。在此期間，反應(yīng)混合物變成暗紅色，并在真空下干燥襯底。待所需時(shí)間后，將暗紅色溶液通過套管快速添加到基底上，并在室溫下氬氣攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)溶液倒入水中(150ml)，用乙醚(2 × 150ml)提取。然后用水(2 × 100 ml)和鹽水(100 ml)洗滌組合的有機(jī)層，在硫酸鈉上干燥，在真空中濃縮。用硅膠層析法純化得到所需的還原化合物。復(fù)合G-4-Phenylpiperidine。得到灰白色結(jié)晶固體4-苯基哌啶(17毫克，66%)。m.p. 62-64°C。合成路線如圖3所示。

應(yīng)用

哌啶類衍生物在醫(yī)藥、化工和功能材料等領(lǐng)域有著重要應(yīng)用。其中，4-苯基哌啶作為中間體在化工，醫(yī)藥和農(nóng)藥中尤其應(yīng)用廣泛[6]。4-苯基哌啶還可以用做催化劑，但用量不可過多，否則影響產(chǎn)品質(zhì)量。此外，根據(jù)Suzuki芳基偶聯(lián)反應(yīng)的機(jī)制，利用4-苯基哌啶可以在溫和的條件下實(shí)現(xiàn)吡啶環(huán)與其他芳雜環(huán)的對(duì)接[7]。因此，4-苯基哌啶類中間體產(chǎn)品的市場(chǎng)需求量極為巨大，市場(chǎng)前景廣闊。

儲(chǔ)存條件

4-苯基哌啶需在密閉，陰涼，通風(fēng)干燥處下保存，其帶有刺激性，避免直接接觸，也要遠(yuǎn)離氧化物[8]。

參考文獻(xiàn)

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[7] G.L. Trainor, M.O. Rabal Gracia, L. Fourmois, O. Gherbovet, F. Cachoux, Substituted cyclic modulators of protein phosphatase 2a (PP2A) and methods using same, Rappta Therapeutics Oy, Finland . 2022, p. 341pp.

[8] Q. Zhang, K. Liang, C. Guo, Enantioselective Nickel-Catalyzed Electrochemical Radical Allylation, Angew. Chem., Int. Ed. 61(38) (2022) e202210632.