背景技術(shù)
依曲韋林又稱TMC125，屬于I型人免疫缺陷病毒(HIV-1)的非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI)，它可與HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶直接結(jié)合，通過破壞酶催化部位而阻斷RNA依賴性及DNA依賴性的DNA聚合酶活性，從而阻斷HIV-1的復(fù)制，而發(fā)揮抗HIV病毒的作用。NNRTI聯(lián)合用藥治療HIV已有10余年了，但其臨床應(yīng)用受限在于這類藥物中會(huì)產(chǎn)生交叉耐藥性，對(duì)一種NNRTI耐藥通常意味著對(duì)所有NNRTI耐藥。依曲韋林重新開辟了 NNRTI類藥治療的新天地，為數(shù)以千計(jì)耐NNRTI的HIV感染患者提供了抗病毒的新武器。依曲韋林可與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合應(yīng)用于經(jīng)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物初步治療后出現(xiàn)耐藥的成年HIV-1感染患者，它是迄今世界范圍內(nèi)獲準(zhǔn)上市的個(gè)被證實(shí)對(duì)耐非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑HIV-1株有活性的非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。所以依曲韋林將有很好的市場(chǎng)前景。
本發(fā)明制備方法以化合物II和化合物XIII為原料，在堿作用下發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)得到化合物XIV ;再與POCl3反應(yīng)得到化合物XV ;再經(jīng)溴化反應(yīng)得到新的中間體化合物XVI，再與化合物VII發(fā)生取代反應(yīng)得到依曲韋林(I)。
本發(fā)明的制備方法如下:
制備方法
化合物XIV的合成
將化合物 II (392g，2.0mol，1.0eq.)，化合物 XIII (452g，4.0mmol, 2.0eq.)和叔丁醇鉀(673g,6.0mmol,3.0eq.)加入正丁醇(12L)中加熱至回流,反應(yīng)8h。原料反應(yīng)完全，冷卻后，濃縮后，加入1L水中，用EA (乙酸乙酯)(1.5LX3)萃取后，有機(jī)相用鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后，濃縮得到化合物XIV類白色固體393.lg，收率:86.5%。1HNMR(DMS0_d6，400MHz): δ (ppm) 4.92 (s, 1H), 6.38 (brs, 2H), 7.67 (d, 2H, J = 8.8Hz)，7.92 (d，2H，J =8.8Hz) ,9.29 (b r, 1H), 10.22 (br, 1H) ；MS (m/z):228.1。
化合物XV的合成
[0032]化合物 XIV(50g，220mmol)加入 POCl3(600mL)中，加熱到 80°C 反應(yīng) 12h。原料反應(yīng)完，冷卻，減壓蒸餾，殘留物緩慢分批倒入冷的K2CO3水溶液中，黃色固體析出，過濾，烘干得到粗品，用PE (石油醚)/THF (四氫呋喃)重結(jié)晶得到化合物XV黃色固體43.5g，收率:81.5 V0o 1HNMR (DMS0-d6,400MHz): δ (ppm) 6.02 (s, 1H), 7.14 (brs, 2H), 7.68 (d, 2H, J =8.8Hz)，7.95 (d, 2H, J = 8.8Hz)，9.91 (s，1H) ；MS (m/z):246.1。
化合物XVI的合成
化合物 XV(95g，0.39mol，1.0eq.)加入 THF(2L)中，分批加入 NBS (N-溴代丁二酰亞胺)(82.7g，0.46mol，1.2eq.)。室溫下攪拌4h。原料反應(yīng)結(jié)束。反應(yīng)物倒入冰水中，黃色固體析出，過濾，水洗，烘干，得到化合物XVI黃色固體118.9g，收率:94%，純度:99%。1HNMR(DMS0-d6,400MHz): δ (ppm) 7.69 (d，2Η，J = 8.7Hz)，7.94 (d，2Η，J = 8.7Hz)，
10.04 (s，1Η) ；MS(m/z):324.3。
化合物I的合成
NaH(60 %, ι i g, 0.43mol, 1.2eq.)分批加入 3，5_ 二甲基 _4_ 羥基苯腈(62.5g,0.43mol, 1.2eq.)的1，4_ 二氧六環(huán)(2L)溶液中，室溫下攪拌30min，加入NMP (2.5L)和化合物XVI(115g，0.35mol，1.0eq.)。反應(yīng)物加熱到160°C反應(yīng)16h反應(yīng)結(jié)束后冷卻，濃縮，殘留物倒入水中，用THF和EA萃取兩次。合并有機(jī)相，用鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮得到淺黃色固體，重結(jié)晶得到化合物I淺黃色固體125.4g收率:81.3%.，純度:99%。1HNMR (DMS0-d6,400MHz): δ 2.12(s,6H),7.11 (brs, 2H), 7.42(d,2H, J = 8.8Hz), 7.54 (d,2H, J = 8.8Hz)，7.74 (s, 2H)，9.57 (brs, 1H) ；MS(m/z):435, 437。