香膠甾酮是一種植物甾醇，來(lái)自Commiphora wightii樹(shù)的樹(shù)膠脂。香膠甾酮有兩種同分異構(gòu)體，順式和反式異構(gòu)體，具有抗氧化、抗炎、降脂和抗腫瘤的特性。膽汁酸法尼醇X受體(FXR)是核激素受體超家族成員之一，其生理配體為膽汁酸，參與調(diào)節(jié)膽汁酸、甘油三酯、膽固醇和葡萄糖的代謝。

應(yīng)用及原理

香膠甾酮是FXR的一種高效拮抗劑，抑制FXR激活可能是香膠甾酮降低膽固醇活性的基礎(chǔ)。香膠甾酮通過(guò)拮抗FXR和膽汁酸受體以抑制肝臟中膽固醇的合成，被廣泛用于治療人類高脂血癥。作為FXR的拮抗劑，香膠甾酮能抑制食管癌細(xì)胞活性，誘導(dǎo)食管癌細(xì)胞的凋亡，并能抑制食管癌細(xì)胞裸鼠移植瘤的生長(zhǎng)。香膠甾酮通過(guò)抑制核因子kappa B 和 AKT的活化抑制肝星狀細(xì)胞的活化和存活，可在慢性肝病中作為一種抗肝纖維化藥物W。NF-k B是一種促炎轉(zhuǎn)錄因子，其蛋白本身和受其調(diào)控的蛋白與細(xì)胞轉(zhuǎn)化、增殖、凋亡、侵襲、血管生成和轉(zhuǎn)移有關(guān)，持續(xù)激活NF-KB在多種腫瘤中都很常見(jiàn)。香膠甾酮可以在其RH結(jié)構(gòu)域與NF-KB前體蛋白 p105結(jié)合，該結(jié)構(gòu)域含有對(duì) DNA 結(jié)合和二聚作用重要的序列，這可能是其抑制NF-KB活性的原因。

香膠甾酮通過(guò)激活半胱氨酸蛋白酶（如:Caspase9、Caspase8和 Caspase3），增加 Bcl-2家族成員的基因表達(dá)（如: Bax 和 Bak）和生成活性氧中間體，在多種類型的癌癥中發(fā)揮著促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡的作用。除了抑制細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)凋亡外，香膠甾酮還在體外抑制腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲，在體內(nèi)抑制血管生成和轉(zhuǎn)移。香膠甾酮還被報(bào)道能增加胰腺癌和膽囊癌對(duì)吉西他濱的化療敏感性，抑制電離輻射介導(dǎo)的 NF-K B 激活，增強(qiáng)人類癌細(xì)胞的放射敏感性。盡管香膠甾酮的抗癌作用已經(jīng)在包括膀胱癌在內(nèi)的各種癌癥中得到了證實(shí)，但是香膠甾酮介導(dǎo)膀胱癌的抗癌作用的分子機(jī)制仍然沒(méi)有得到充分的理解。

抑制腫瘤細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞程序性死亡是腫瘤治療的有效策略。細(xì)胞程序性死亡的典型形式是凋亡，有時(shí)也被稱為Ⅰ型細(xì)胞程序性死亡。凋亡有兩個(gè)基本的信號(hào)通路:內(nèi)源性和外源性通路，臨床腫瘤學(xué)的支柱和目標(biāo)是通過(guò)促進(jìn)凋亡有效清除癌細(xì)胞吧。自噬又稱II型細(xì)胞程序性死亡，是一種細(xì)胞內(nèi)成分(細(xì)胞蛋白、細(xì)胞器和細(xì)胞質(zhì))被包裝成胞內(nèi)膜結(jié)構(gòu)進(jìn)行降解和更新的過(guò)程*。自噬已被證明與健康和疾病的調(diào)節(jié)有關(guān)。但目前對(duì)于自噬與腫瘤的關(guān)系尚未達(dá)成共識(shí)，Levy及其課題組曾報(bào)道自噬在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中具有雙重作用。在一定條件下，它可以抑制腫瘤的發(fā)生，但也可以促進(jìn)腫瘤的進(jìn)程。Li及其課題組曾報(bào)道自噬可以作為腫瘤治療的靶點(diǎn)，自噬的調(diào)控在腫瘤的放療、化療、光療和免疫治療中發(fā)揮著協(xié)同作用，納米藥物傳遞系統(tǒng)為提高自噬調(diào)控的效果提供了一種有希望的策略。

本研究的結(jié)果表明，香膠甾酮在體外可以抑制膀胱癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和自噬，體內(nèi)可以抑制膀胱腫瘤的增長(zhǎng)。此外，香膠甾酮可以調(diào)控miR-96-5p/PTEN軸。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)可能為膀胱癌的臨床治療提供一個(gè)新的方向，特別是高表達(dá) miR-96-5p的膀胱癌患者。