背景及概述

2000 年 4 月美國 FDA 批準(zhǔn)了利奈唑胺(1inezolid)在美國上市，這是噁唑烷酮類藥物首次上市，也是 35 年來個上市的結(jié)構(gòu)全新的抗菌藥。其主要用于肺炎、皮膚和皮膚組織感染和耐萬古霉素糞腸球菌感染。3-氟-4-嗎啉基苯胺是合成利奈唑胺的重要中間體。3-氟-4-(4-嗎啉基)-苯胺英文名稱：3-FLUORO-4-MORPHOLIN-4-YL-PHENYLAMINE，CAS號：93246-53-8，分子式：C10H13FN2O，分子量：196.22。

制備

文獻(xiàn)報道[1]以 3，4-二氟硝基苯和嗎啉為原料，先發(fā)生取代反應(yīng)，再采用還原鐵粉還原，最后取代得目標(biāo)產(chǎn)物。本文以 3，4-二氟硝基苯和嗎啉為原料，經(jīng)取代后，采用六水合氯化鐵催化水合肼還原合成3-氟-4-嗎啉基苯胺。合成方法主要差別在于采用的還原方法不同。采用 Pt/C 催化還原，反應(yīng)時間長且得到的產(chǎn)物少。采用還原鐵粉還原，雖轉(zhuǎn)化率高，但因為鐵粉不易過濾，所以后處理十分不便。新方法改用六水合氯化鐵催化水合肼還原，不但轉(zhuǎn)化率高，而且處理簡便，同時反應(yīng)時間短，符合工業(yè)化大生產(chǎn)的要求[1]。3-氟-4-(4-嗎啉基)-苯胺的合成反應(yīng)式如下圖：

圖1 3-氟-4-(4-嗎啉基)-苯胺的合成路線圖

實驗操作：

3-氟-4-嗎啉基硝基苯的合成

于三口瓶中加入嗎啉26. 0 ml(297. 2 mmol)、N，N-二異丙基乙胺 51. 0 ml(293. 0mmol)、乙酸乙酯150 ml。滴加3，4-二氟硝基苯 30 ml(271. 0mmol)，滴完后室溫攪拌過夜。加入二氯甲烷 100 ml、乙酸乙酯 400 ml、水 200 ml。分出有機相，干燥，蒸干得黃色固體57. 5 g，收率 94%，mp 110℃ ～ 113℃。

利用六水合氯化鐵催化水合肼還原合成 3-氟-4-嗎啉基苯胺

將 3-氟-4-嗎啉基硝基苯 45 g(183 mmol)溶于 500 mlTHF 中并攪拌直至溶解，加活性炭 5 g，加入六水合氯化鐵 25g(92 mmol)，再滴入 80%水合肼 58 ml，攪拌反應(yīng) 50 min，然后回流。4 h 后，過濾，濃縮濾液，加水 1000 ml，加鹽酸至 pH=2。加入乙酸乙酯 400 ml，分出水相，乙酸乙酯(200 ml ×3)洗滌。加氫氧化鈉至 pH =10 析出固體，乙酸乙酯(300 ml×3)提取，干燥，蒸干得淺白色固體 33. 82 g，收率 86. 66%。

參考文獻(xiàn)

[1] 孟慶國，金潔，劉浚． 利奈唑酮的合成． 中國新藥雜志，2002，11(5):378-380