背景及概述[1][2]
駱駝蓬(Peganum harmala L)是駱駝蓬屬(Peganum L)多年生草本植物，在我國主要分布于西北部新、蒙、陜、甘、寧等干旱地區(qū)。該植物資源豐富，是我國維吾爾族、哈薩克族和蒙古族等民族沿用已久的民族藥物。在中東和北非傳統(tǒng)上用作調(diào)經(jīng)藥物和墮胎藥。在巴基斯坦、印度等國家用其種子作為羊毛或絲絨的染料。
駱駝蓬全草含有生物堿、甾體、黃酮、蒽醌、氨基酸等成分。其中生物堿種類最多，其含量在植株中分布依次為種子>根>種殼>莖>葉；開花期含量最高，主要為駱駝蓬堿和去氫駱駝蓬堿；地上部含生物堿0.77 %，開花期可升至5.77 %；成熟果實中含生物堿5.4 %~6.3 %；葉中含生物堿0.3 % ～0.4 %；根中含生物堿2.3 %~2.5 %。生物堿基本骨架為β-咔波啉類(β-carboline )和喹唑啉(quinazoline)。β-咔波啉類有駱駝蓬堿(harmaline)、去氫駱駝蓬堿(harmine)、去甲氧基駱駝蓬堿(harmalol)、哈爾醇(harmol)和哈爾滿(harman)等；喹唑啉類有鴨嘴花堿(vasicine)、脫氧鴨嘴花堿(deoxy vasicine)、鴨嘴花酮堿(v asicinone)和脫氧鴨嘴花酮堿(deo xy vasicinone)等。從駱駝蓬中已分離到刺槐素-7-O-四糖甙、三糖甙和8-碳代黃酮等黃酮類化合物；蒽醌有乙妥英Ⅰ，乙妥英Ⅱ；還分離到β-谷甾醇、羊毛脂醇等甾體化合物。種籽油中檢測出豐富的亞油酸等不飽和脂肪酸，還存在少量棕櫚酸和硬脂酸等飽和脂肪酸及9，14-二羥基硬脂酸。駱駝蓬中含有丙酸、2，3-香豆酮、3-辛酮、異香草醛及抗壞血酸等維生素類物質(zhì)和蛋白質(zhì)。早在19 世紀就有駱駝蓬籽粒中的生物堿用于治療帕金森病和老年性癡呆癥報道。近年來駱駝蓬生物堿的抗腫瘤作用受到國內(nèi)外學(xué)者的重視，并成為抗腫瘤機理研究熱點之一。
作用[1-2]
1. 對動物器官和組織的影響
1）對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用。駱駝蓬堿、去氫駱駝蓬堿、去甲氧基駱駝蓬堿及哈爾醇等對動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生廣泛影響。駱駝蓬堿對皮層及運動中樞、脊髓和腦橋等有興奮作用，可引起幻覺、震顫、陣發(fā)性驚厥和某些特異動作及四肢僵硬；去氫駱駝蓬堿作用與駱駝蓬堿相似，而去甲氧基駱駝蓬堿引起進行性麻痹，無初期興奮現(xiàn)象，大劑量則抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致血壓下降而死亡。駱駝蓬生物堿還是腦中單胺氧化酶抑制劑，其中去氫駱駝蓬堿和駱駝蓬堿抑制作用最強。
2）對心血管系統(tǒng)的作用。去氫駱駝蓬堿、駱駝蓬堿及去甲氧基駱駝蓬堿對預(yù)先用脫羥腎上腺素和氯化鉀收縮的大鼠離體胸部大動脈有血管弛豫活性，且3 種生物堿的活性依次減小。駱駝蓬堿和去氫駱駝蓬堿的血管馳豫效應(yīng)是因為作用于內(nèi)皮層細胞釋放一氧化氮所引起，而去甲氧基駱駝蓬堿的作用不依賴于內(nèi)皮層細胞。駱駝蓬堿可抑制二磷酸腺苷、膠原、腎上腺素和花生四烯酸等引起的血小板聚集，高濃度可消除腎上腺素及二磷酸腺苷引起的血小板聚集，總堿可阻止利血平消耗腎上髓質(zhì)兒茶酚胺的作用。
3）對肌肉的作用?？倝A及駱駝蓬堿可使豚鼠離體管平滑腸肌松弛，可能是直接作用于肌纖維。駱駝蓬堿松弛小腸平滑肌，抑制離體豚鼠回腸的Na+/Ca2 +交換系統(tǒng)，是Ca2 +引起回腸收縮的非競爭性抑制劑；駱駝蓬堿可通過抑制不同類型的Ca2 +通道而抑制豚鼠盲腸平滑肌的收縮。駱駝蓬堿和去氫駱駝蓬堿對蛙的骨骼肌有麻痹作用，對蚯蚓的肌肉有刺激作用。鴨嘴花堿可興奮中等反芻類動物的腸管平滑肌，并增加胃液分泌。
4）對子宮的作用。駱駝蓬堿、去氫駱駝蓬堿對蛙子宮有麻痹作用。駱駝蓬堿收縮活體子宮。去氫駱駝蓬堿對動物子宮整體為興奮作用，對張力高的離體子宮則有松弛作用。鴨嘴花堿可誘發(fā)動物流產(chǎn)，其機制可能是其能引起妊娠子宮肌的節(jié)律收縮，收縮作用類相似于催產(chǎn)素和甲基麥角新堿。
5）對呼吸系統(tǒng)的作用。駱駝蓬堿低濃度對離體豚鼠氣管呈弱松弛作用，高濃度則使其收縮；對組胺引起的支氣管痙攣有弱而短暫頡頏作用?？倝A和鴨嘴花堿以劑量依賴的方式抑制乙酰膽堿、組胺、氯化鉀誘發(fā)的豚鼠氣管平滑肌收縮。駱駝蓬堿、去氫駱駝蓬堿、哈爾滿除在受體連接和閥門依賴的Ca2 +通道上對氣管平滑肌起作用，還與毒蠅堿性受體、組胺H1受體和β-腎上腺素受體結(jié)合，對氣管平滑肌起解痙作用。鴨嘴花堿對氣管作用與駱駝蓬堿相似。鴨嘴花酮堿對支氣管具有弱的松弛及抗組胺作用，其松弛作用是腎上腺素的1/2 000，抗組胺作用為腎上腺素的1/3 800 ；但無支氣管擴張作用，濃度增加反而有收縮作用。鴨嘴花堿在體內(nèi)外顯示支氣管擴張作用；鴨嘴花酮堿與鴨嘴花堿合用，在體內(nèi)外均顯示更強的支氣管擴張作用，可用于治療外因性氣喘。
6）對免疫系統(tǒng)的作用。脂溶性總堿可顯著提高小鼠血漿環(huán)磷腺苷含量，影響肝癌細胞腺瘤樣增生(adenomatous hy pe rplasia，AH)的生長；水溶性總堿及去氫駱駝蓬堿對離體AH 細胞有類似作用，強弱順序是去氫駱駝蓬堿>脂溶性總堿>水溶性總堿。去氫駱駝蓬堿對單核-巨噬細胞系統(tǒng)無影響，但對體液免疫過程中致敏B-細胞的產(chǎn)生和抗體形成均有抑制作用。β-咔波啉類生物堿有抑制DNA 拓撲酶Ⅰ的作用，其順序為去氫駱駝蓬堿>哈爾滿>駱駝蓬堿，與其細胞毒強弱順序相一致。
2. 抗腫瘤作用
駱駝蓬抗腫瘤作用研究始于消化道惡性腫瘤，報道療效明顯。經(jīng)體內(nèi)體外抗腫瘤活性觀察及抗癌活性成分研究證實，駱駝蓬籽總生物堿為抗腫瘤有效成分。其抗腫瘤機理研究集中在總堿及駱駝蓬堿、去氫駱駝蓬堿上。總堿對6 種體外人癌細胞有強細胞毒作用，對3 種雜種鼠移植性腫瘤和3 種人癌裸鼠移植物有明顯抑瘤作用，與順鉑和阿霉素有協(xié)同作用；同時總堿沒有骨髓抑制的毒副作用。體內(nèi)抑瘤試驗表明，駱駝蓬堿、去氫駱駝蓬堿對小鼠肝癌、淋巴肉瘤、網(wǎng)狀細胞肉瘤等瘤株均有抑制作用，且無明顯毒性。駱駝蓬堿可通過下調(diào)環(huán)氧合酶-2( COX-2) 表達抑制胃癌細胞增殖，但其分子機制尚未完全明確。有實驗研究駱駝蓬堿對胃癌細胞增殖、凋亡的影響，探討PTEN/Akt /MDM2 信號通路在該過程中的作用，以不同濃度( 2、4、8、16、32 μg /mL) 駱駝蓬堿干預(yù)人胃腺癌細胞株SGC-7901 和MKN-45 24 h、48 h 和72 h，分別采用MTT 法和Hoechst 染色檢測細胞增殖和凋亡情況； 蛋白質(zhì)印跡法檢測PTEN、COX-2 表達以及Akt、MDM2 磷酸化水平。結(jié)果顯示駱駝蓬堿呈劑量和時間依賴性地抑制SGC-7901、MKN-45 細胞增殖，并誘導(dǎo)其發(fā)生典型的凋亡形態(tài)學(xué)改變。駱駝蓬堿呈劑量依賴性地上調(diào)PTEN 表達、抑制Akt、MDM2 磷酸化以及COX-2 表達。駱駝蓬堿可能通過PTEN/Akt /MDM2 信號通路下調(diào)COX-2 表達，抑制胃癌細胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡。
3. 其他作用
1）殺蟲、抑菌作用。駱駝蓬粗提物對蚊蟲、家蠅和螨蟲等有較好殺滅活性。駱駝蓬堿有殺阿巴米原蟲、抗瘧原蟲等作用；鴨嘴花堿、鴨嘴花酮堿可驅(qū)蛔蟲；去氫駱駝蓬堿有抗路氏錐蟲活性；四氫哈爾明能有效抑制山羊胃腸線蟲的產(chǎn)卵量；總堿對受血孢子蟲感染的牛有一定治療作用。駱駝蓬生物堿有廣譜抗菌及抗病毒活性?？倝A有較高的抗鏈球菌活性，臨床治療銀屑病，已取得較滿意效果。去氫駱駝蓬堿在體外對金黃色葡萄球菌等6種細菌有較強殺滅作用，最小殺菌濃度為125 μg/mL~250 μg/mL。醇提物氯仿部分富含生物堿，對番茄早疫霉等真菌有較強烈的抑制。駱駝蓬生物堿具有廣譜抗菌及抗病毒作用。駱駝蓬總堿有較高的抗鏈球菌活性，臨床治療銀屑病，取得較滿意效果。鴨嘴花堿可抑制金黃色葡萄球菌、宋內(nèi)菌、志賀菌、普通變形桿菌和傷寒桿菌等的生長。駱駝蓬堿在體外1 ∶10 000 有殺菌活性，并有一定抗瘧作用。駱駝蓬醇提物的氯仿部分富含生物堿，對番茄早疫病菌、蘋果腐爛病菌、辣椒疫霉病菌、南瓜枯萎病菌、西瓜枯萎病菌表現(xiàn)較強烈的抑制作用。
2）消炎、止痛作用。駱駝蓬生物堿對小鼠因皮下注射福爾馬林，受損細胞釋放組胺、激肽、5-H T 及前列腺素產(chǎn)生的疼痛和炎癥有明顯消除作用，有效成分為駱駝蓬堿。駱駝蓬總堿對阿斯匹林及消炎所致的小鼠胃黏膜損傷有明顯保護作用。去氫駱駝蓬堿以劑量依賴方式顯著抑制二甲苯引起的鼠耳腫脹，用量25 mg/kg 顯著抑制角叉菜膠引起的足跖腫脹；劑量依賴地減少發(fā)生扭體反應(yīng)的次數(shù)，提高小鼠的痛閾；明顯抑制小鼠全身瘙癢的發(fā)作次數(shù)及發(fā)作持續(xù)時間。
3）抗輻射作用。駱駝蓬堿、γ-去氫駱駝蓬堿、去氫駱駝蓬堿、去甲氧基駱駝蓬堿和哈爾醇對受60Co γ線照射后的小鼠均有顯著的輻射防護作用。以上生物堿可視為和5-HT 的乙胺基團環(huán)合衍生，無論環(huán)合與否，乙胺基團均可能是抗放劑的有效基團之一，其抗放作用與抗過敏相關(guān)。
毒性[2]
駱駝蓬堿對小鼠表現(xiàn)出神經(jīng)系統(tǒng)先興奮后抑制，最后死亡；在大鼠亞急性毒性試驗中300 mg/kg 總堿引起腎病變和氮素升高，停藥后腎毒性程度可降低，高劑量可以致死亡。
制備 [3]
一種從叉毛蓬中提取駱駝蓬堿的提取方法，其特征在包含以下步驟：
1)原料準備：取干燥叉毛蓬原植物作為原料；
2) 醇提1～5次：按1kg原料加入70～95％的乙醇2～5L的比例回流提取1～3h，過 50～300μm篩，取過濾液濃縮，濃縮至干物質(zhì)含量≥10％；
3)萃取1～5次：將濃縮液在濃縮液體積1倍以上的石油醚、氯仿、乙酸乙酯中的至少一種中萃取，過濾，將所得萃取液濃縮，濃縮至干物質(zhì)含量≥10％；
4) 分離：選取萃取液經(jīng)過硅膠柱層析，選用二氯甲烷：甲醇的體積比10：1至1：10進行梯度洗脫，通過薄層層析檢測，Rf值為0.3～0.5，碘化鉍鉀顯色劑桔紅色的組分，濃縮得到化合物I粗提物。
5)上述所得化合物I粗提物，經(jīng)確定該化合物I中含有駱駝蓬堿。
主要參考資料
[1] 駱駝蓬生物堿生物活性的研究進展
[2] 駱駝蓬堿對胃癌細胞增殖、凋亡的影響及其機制研究
[3] CN201410486448.9 一種從叉毛蓬中提取駱駝蓬堿的方法