背景及概述^[1][2]

球蟲病是一種對家禽腸道有損害的寄生蟲病，是許多商業(yè)化家禽養(yǎng)殖者所懼怕的 一種疾病，死亡損失在20％以上是很普遍的現(xiàn)象，可以導(dǎo)致家禽肉和蛋生產(chǎn)出現(xiàn)嚴(yán)重?fù)p失。 20世紀(jì)50年代啟用了化學(xué)合成抗球蟲藥尼卡巴嗪，藥物防治就成為球蟲病最有效、最便捷、 最常用的方法。全世界每年球蟲藥的消費(fèi)量3.2億美元左右，隨著養(yǎng)殖業(yè)的發(fā)展和球蟲病對養(yǎng)殖 業(yè)的影響，抗球蟲病藥類的需求量將逐年增長。

安普羅林，英文名為Amprolium Hydrochloride，化學(xué)名氯化1 -(4 -氨基-2 -正丙基嘧啶-5 -亞甲基)-2 -甲基吡啶鹽酸鹽。安普羅林由默克公司的 Rogers等于上世紀(jì)60年代首次研制成功。它易溶于水，性質(zhì)穩(wěn)定，在室溫及40℃以下保存5 年無變化，而且具有毒性小，安全范圍大，殘留小和無需停藥期等優(yōu)點(diǎn)。該藥主要作用于代裂殖體(作用高峰為球蟲周期第3 天)，阻止形成裂殖子，有資料表明，氨丙啉對有性周期(配子發(fā)生期)和子孢子亦有一定抑制作用。

該藥化學(xué)結(jié)構(gòu)與硫胺類似，在球蟲代謝過程中取代硫胺，使蟲體發(fā)生硫胺缺乏而干擾其代謝，能抑制球蟲裂殖體的生長發(fā)育，對配子體和孢子體也有抑制作用。近年來由于球蟲病對許多種藥物產(chǎn)生了嚴(yán)重的抗藥性，導(dǎo)致許多防治失敗的案例，由于安普羅林具有獨(dú)特的作用機(jī)制，通過可競爭性抑制球蟲對硫胺的攝取，抑制了球蟲的發(fā)育，目前廣泛用于世界 各國，全球年需求量在1000噸以上，美國輝寶(以色列KOFFOLK有限公司)為全球安普羅林的主要供應(yīng)商，其產(chǎn)能與市場占有率達(dá)全球的1/2。

目前，該藥國內(nèi)僅有少量生產(chǎn)，相關(guān)的合成工藝研究報(bào)道更少。而球蟲病對養(yǎng)雞業(yè)的影響日趨嚴(yán)重，同時(shí)新球蟲藥的研制開發(fā)需要大量的人力、物力和財(cái)力，且有一定的研究周期。因此，國內(nèi)氨丙啉的開發(fā)及大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的實(shí)現(xiàn)，無論對滿足內(nèi)需還是外貿(mào)出口都具有十分重要的意義，前景廣闊。

用法用量^[3]

混飼：每噸飼料，家禽125g。

應(yīng)用^[1]

安普羅林用于雞、兔、犢牛及羔羊，對雞柔嫩與堆形艾美耳球蟲及羔羊和犢牛球蟲都有效。適與其他藥物配合，做成水溶散劑或預(yù)混劑使用，是產(chǎn)蛋雞的主要抗球蟲藥。該產(chǎn)品毒性小，安全范圍大，殘留少，無需停藥期。多與乙氧酰胺苯甲酯和磺胺喹惡啉等制成復(fù)合制劑擴(kuò)大抗球蟲譜，增強(qiáng)抗球蟲效果。與磺胺喹惡啉并用對并發(fā)細(xì)菌感染亦有良好的抑制作用，是目前廣泛應(yīng)用的一種抗球蟲藥。

藥理作用 ^[3]

本品對雞柔嫩與堆型艾美爾球蟲，羔羊、犢牛球蟲都有效。氨丙啉可抑制代裂殖體的生長繁殖。以雞艾美爾球蟲為例，作用峰期在感染后的第三日。此外，對性周期的配子體和孢子體也有某種程度的抑制作用，可用于預(yù)防和治療球蟲病。其作用機(jī)理是氨丙啉的化學(xué)結(jié)構(gòu)與硫胺相類似，因此，在蟲體的代謝過程中可取代硫胺，使球蟲發(fā)生硫胺缺乏癥而干擾其代謝。

如向飼料中添加硫胺，則可抵消氨丙啉的作用。氨丙啉與磺胺喹啉合用(混飼和飲水給藥)，可擴(kuò)大抗球蟲范圍，而且安全有效。氨丙啉對盲腸球蟲效果好，乙氧酰胺苯甲酯和磺胺喹啉主要作用于小腸球蟲，它們合用(混飼或飲水給藥)可以擴(kuò)大抗球蟲范圍，而且安全有效，可制成預(yù)混劑使用。

注意事項(xiàng)^[3]

本品性質(zhì)雖穩(wěn)定，可與多種維生素、礦物質(zhì)、抗菌藥混合，但在仔雞飼料中仍緩慢分解，在室溫下貯藏60日，平均失效8%。因此，本品仍應(yīng)現(xiàn)配現(xiàn)用為宜。多與乙氧酰胺苯甲酯和磺胺喹啉并用，以增強(qiáng)療效。犢牛、羔羊大劑量連喂20日以上，能出現(xiàn)由于硫胺缺乏引起的腦皮質(zhì)壞死，而出現(xiàn)神經(jīng)癥狀。產(chǎn)蛋雞禁用。休藥期，肉雞7日，肉牛1日。

制備^[1]

步：以丁腈為原料，在酸性條件下和甲醇反應(yīng)制備得到甲氧基丁亞胺，再經(jīng)氨氣的取代生成鹽酸丁脒；具體如下：500 mL 三頸瓶中投入37.5 g 正丁腈及40 g 甲醇，攪拌冷卻，開始向瓶中通入干燥的氯化氫氣體19.8 g，保溫在0~10 ℃反應(yīng)2 h 。冷卻到-5 ℃，通氨氣，至pH 8~9，在10~20 ℃保溫反應(yīng)2 h 。過濾，減壓蒸餾至干，加入少許甲苯，冷卻過濾，得到鹽酸丁脒62 g，含量90.01 %，收率80.1 %。

第二步：以丙烯腈為原料，和甲酸甲酯在甲醇鈉存在的條件下，反應(yīng)生成的α-羥鈉次甲基-β -甲氧基丙腈，經(jīng)硫酸二甲酯甲基化生成α-甲氧次甲基-β -甲氧基丙腈。具體如下；在1 000 mL 三頸瓶中，將30 g 無水甲醇投入到甲苯和煤油混合液中，攪拌下加入固體甲醇鈉60 g，再向瓶中滴加甲酸甲酯57 g，加畢保溫在20~25 ℃反應(yīng)30min 。

再向瓶中滴加44.2 g 丙烯腈與92 g 甲酸甲酯的混合液，加畢將反應(yīng)物轉(zhuǎn)入到耐壓釜中，在15~30 ℃的范圍內(nèi)，通過梯度升溫及保溫，反應(yīng)35~40 h 。反應(yīng)畢，降溫到10 ℃，放空，加入碳酸鈉3.0 g，硫酸二甲酯139 g，56 ℃以下保溫反應(yīng)1.5 ～2.5 h 。過濾，棄去濾餅，濾液中滴加三乙胺，測液相的pH 在8 左右。減壓蒸出甲苯，分層，回收上層煤油，下層在高真空下減壓蒸餾，得α-甲氧次甲基-β -甲氧基丙腈粗品83.3 g，含量82.7 %，收率66.3 %。

第三步：鹽酸丁脒與α-甲氧次甲基-β -甲氧基丙腈環(huán)合反應(yīng)生成4 -氨基-(5 -甲氧基甲基)-2 -丙基嘧啶； 第四步：4 -氨基-(5 -甲氧基甲基)-2 -丙基嘧啶和2 -甲基吡啶進(jìn)行取代反應(yīng)，再與氯化氫成鹽制備得到安普羅林。具體如下：甲醇鈉15 g，無水甲醇30 g 及甲酸乙酯3 g 加入到250 mL三頸瓶中，室溫下攪拌30 min，投入鹽酸丁脒30 g，攪拌反應(yīng)20~30 min，蒸餾回收甲醇，加入10 g 甲苯，冷至2 ℃左右，一次性加入35 g α-甲氧次甲基-β -甲氧基丙腈，水浴保溫在70 ℃反應(yīng)3 h 。加入液堿66 g，蒸餾回收甲苯。

加入135 g 水及氯仿90 g 攪拌，靜置分層，水層用少許氯仿萃取2 次，合并于有機(jī)層，蒸餾回收氯仿，冷卻。加入147 g 二甲苯，48 g 2 -甲基吡啶，攪拌，通HCl至pH 為1~2，通畢，升溫回流帶水，保持回流4 ～5 h，然后減壓蒸餾至干，冷卻。加入150 g 異丙醇，回流保溫2 h 。冷卻，過濾，烘干，得安普羅林粗品45.5 g，含量97.9 %，2 步反應(yīng)總收率58 %。經(jīng)脫色和精制得安普羅林，含量99.75 %(HPLC)。

主要參考資料

[1] 呂民主, 楊立榮. 抗球蟲藥-安普羅林的合成研究[J]. 飼料研究, 2007, 2007(7): 17-18.

[2] CN201510770969.1 高純度顆粒型安普羅林的制備方法

[3] 新編獸藥實(shí)用手冊