背景及概述^[1]

鹽酸托烷司瓊是強(qiáng)效選擇性5HT3受體拮抗劑，由諾華公司研制開(kāi)發(fā)，1992年在英國(guó)上市，商品名為Navoban，用于預(yù)防和治療放療化療引起的惡心、嘔吐。該藥已在全球數(shù)十個(gè)國(guó)家上市，目前其適應(yīng)癥還擴(kuò)大到預(yù)防和治療兒童放化療惡心、嘔吐預(yù)防和治療成人術(shù)后惡心嘔吐，鹽酸托烷司瓊的特點(diǎn)是具有療效確切，耐受性好，不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)且使用十分方便；只需在放化療前緩慢靜注或是輸注。

制備^[2-3]

報(bào)道一、

（1）吲哚?2?甲酰氯的制備：

于500mL三口瓶?jī)?nèi)加入20.0g吲哚?3?甲酸、300mL1,2?二氯乙烷和3mLDMF，攪拌下緩慢滴加20mL氯化亞砜，45℃反應(yīng)8h，蒸除多余的氯化亞砜和1,2?二氯乙烷，加入100mL四氫呋喃溶解備用。

（2）α?托品醇鈉的制備：

于500mL三口瓶?jī)?nèi)加入19.0gα?托品醇、100mL四氫呋喃和5.4gNaOH固體，室溫下攪拌反應(yīng)4h，備用。

（3）鹽酸托烷司瓊的制備：

室溫下將吲哚?3?甲酰氯的THF溶液緩慢滴加至托品醇鈉的THF溶液中，35℃攪拌反應(yīng)過(guò)夜，減壓蒸餾回收THF，用95%乙醇重結(jié)晶，得淡黃色固體，加入70mL無(wú)水乙醇，加熱溶解，冷卻后通入HCl氣體，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)30min，抽濾，得鹽酸托烷司瓊粗品。無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得白色結(jié)晶性產(chǎn)品21.2g（液相色譜測(cè)定純度為99.91%），總收率為53.29%，熔點(diǎn)為283~285℃，產(chǎn)品的光譜與文獻(xiàn)報(bào)道的一致。

報(bào)道二、

以吲哚-3-甲酸(1)為原料，在惰性溶劑中與草酰氯或者二氯亞砜反應(yīng)制得吲哚-3-甲酰氯（2），再與經(jīng)正丁基鋰活化的α-托品醇縮合成酯，得到托烷司瓊，最后與HCl成鹽得到鹽酸托烷司瓊（對(duì)比工藝路線如圖3所示)。該路線中用到了價(jià)格昂貴的草酰氯，同時(shí)也用到了價(jià)格昂貴且危險(xiǎn)試劑正丁基鋰，給工業(yè)化安全生產(chǎn)帶來(lái)隱患，而且反應(yīng)條件比較苛刻，不易控制。反應(yīng)瓶中依次加入原料1（50g，0.3mol）、甲苯400ml及二氯亞砜（62ml，0.85mol）攪拌回流反應(yīng)2h，反應(yīng)完全后常壓蒸出溶劑甲苯及多余的二氯亞砜，蒸畢，降溫至50℃下緩慢加入溶有托品醇（50g，0.36mol）的甲苯溶液200ml，升溫至80℃攪拌反應(yīng)3h。反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸除甲苯，冷卻至10℃以下，加入500ml乙酸乙酯和500ml水?dāng)嚢?，滴加氨水調(diào)節(jié)PH約為10，靜置分液，分去水層，有機(jī)層用水500ml洗滌至中性，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮蒸去乙酸乙酯，剩余物加入無(wú)水乙醇（200ml）溶解，控溫45℃以下，通入HCl氣體至PH≈3為止，再加入少量活性炭脫色，過(guò)濾，濾液濃縮至有大量固體析出，冷卻，冰箱放置，過(guò)濾得粗品30g，總收率30%；

制劑^[4-6]

注射液的制備：

鹽酸托烷司瓊注射液的處方

制備方法：

(1)配料罐、玻璃棒、燒杯、硼硅玻璃安瓿瓶洗凈并滅菌處理；

(2)按處方量稱(chēng)取鹽酸托烷司瓊、醋酸鈉、冰醋酸和氯化鈉。配料罐中加入配制量80％的注射用水，水溫控制在70℃。

(3)依次投入處方量的醋酸鈉、冰醋酸和氯化鈉，攪拌10min使溶解，再投入鹽酸托烷司瓊，攪拌20min使溶解，補(bǔ)充注射用水至全量，過(guò)0.45μm和0.22μm濾芯，循環(huán)攪拌20分鐘之后，取樣半成品進(jìn)行檢測(cè)。

(4)半成品檢驗(yàn)合格后用0.22μm的微孔濾器精濾至可見(jiàn)異物符合規(guī)定。

(5)灌封于按常規(guī)工藝洗凈的5ml中硼硅玻璃安瓿中。121℃滅菌15分鐘。

(6)燈檢，剔除不合格品，將合格品包裝。

口服液的制備：

一種鹽酸托烷司瓊口服液的制備方法，稱(chēng)取鹽酸托烷司瓊、枸櫞 酸、枸櫞酸鈉、甜菊、注射用水。

（1）稱(chēng)量原輔料，將4／5注射用水加入配料罐中，冷卻至40±5℃；

（2）將鹽酸托烷司瓊、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、甜菊素依次加入配料罐溶解，每加 完一種原輔料后用200ml的注射用水沖洗容器，將清洗水倒入配料罐內(nèi)；

（3）加入剩余處方量的注射用水，回流15分鐘；

（4）取樣測(cè)PH值及含量，用HCL或NaOH調(diào)節(jié)PH值至4.5；

（5）將消毒后潔凈的濾器、濾膜安裝好，將藥液濾入緩沖瓶；

（6）檢查澄明度，合格后灌裝，然后開(kāi)啟網(wǎng)帶機(jī)及灌封機(jī)，進(jìn)行送瓶及灌封， 置供試品于燈檢臺(tái)遮光板邊緣處，距眼25cm，分別在黑色和白色背景下，手持供試 品頸部輕輕旋轉(zhuǎn)和翻轉(zhuǎn)容器使藥液中存在的可見(jiàn)異物懸浮，用目檢視。判斷標(biāo)準(zhǔn)： 不得有發(fā)霉、變色、渾濁、金屬屑、長(zhǎng)度超過(guò)1cm纖毛和塊狀物等明顯可見(jiàn)的異物， 并在旋轉(zhuǎn)時(shí)不得檢出煙霧狀微粒柱，小于1cm的纖毛、白點(diǎn)或細(xì)小顆粒不得多于3 個(gè)／支；

（7）將灌封好的托烷司瓊口服溶液半成品倒置放入滅菌柜中滅菌，滅菌工藝參 數(shù)為：滅菌溫度115℃，真空3次，滅菌30分鐘，干燥8分鐘進(jìn)行滅菌；

（8）燈檢，開(kāi)啟燈檢機(jī)，按規(guī)定對(duì)其進(jìn)行檢查，剔除破損及裝量不合格者、霉 變、渾濁及含有異物者、壓蓋不嚴(yán)及其他異常情況者。

凍干粉針的制備：

(1)量取1500mL的注射用水加入配料配制容器中，依次加入甘露醇30g、枸櫞酸1g、枸櫞酸鈉2.6g、氯化鈉0.5g，攪拌至完全溶解，降溫至25℃以下；

(2)加入鹽酸托烷司瓊5.64g，攪拌至完全溶解，測(cè)試其pH為4.8；

(3)除菌過(guò)濾后進(jìn)行灌裝，灌裝體積為2mL；

(4)將藥品裝入凍干機(jī)進(jìn)行預(yù)凍-42℃，維持1h，升介質(zhì)-5℃，用1h升到后維持12h，升介質(zhì)40℃，維持3.5h，干燥結(jié)束停機(jī)，通無(wú)菌氮?dú)?，壓塞?/p>

(5)軋蓋、包裝，全檢，入庫(kù)。

參考文獻(xiàn)

[1][中國(guó)發(fā)明]CN201911066731.5鹽酸托烷司瓊的制備方法

[2][中國(guó)發(fā)明]CN201110007453.3一種規(guī)模化制備鹽酸托烷司瓊的方法

[3] [中國(guó)發(fā)明] CN201510877018.4 一種鹽酸托烷司瓊的制備方法

[4] CN202011638850.6一種鹽酸托烷司瓊注射液的配方及制備方法

[5] [中國(guó)發(fā)明] CN201410023054.X 一種鹽酸托烷司瓊口服液的制備方法

[6] [中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN201510483309.5 注射用鹽酸托烷司瓊凍干粉針及其制備方法