背景及概述^[1][2]

S-腺甘基蛋氨酸（S-Adenosyl-Lmethionine，SAM）作為護肝利膽藥中唯一注射用藥，即注射用丁二磺酸S-腺甘基蛋氨酸，療效顯著，并且無任何副作用，深受患者青睞。同時，SAM對抑郁癥和關節(jié)炎也有不錯的治療效果，其市場需求巨大。S-腺甘基蛋氨酸是普遍存在于所有生物細胞的重要代謝產物。它參與細胞的轉甲基反應、轉硫基反應及轉氨丙基反應，在胞內重要分子的甲基化修飾、硫基儲存和轉移；以及精氨和亞精氨合成起到了不可替代的作用。

制備^[1]

SAM 的生產方法有化學合成法、發(fā)酵法和酶促轉化法。其中化學法合成 SAM 副產物多，分離純化困難，工業(yè)化前景小。而酶促法因為外源底物 ATP價格昂貴、SAM 合成酶的制備成本較高等特點而難以實現(xiàn)工業(yè)化。發(fā)酵法是通過發(fā)酵培養(yǎng)微生物，控制發(fā)酵條件促使微生物細胞積累 SAM 并通過提取獲得大量 SAM 的過程，是目前工業(yè)化生產 SAM 的主要途徑。

雖然 SAM 作為初級代謝產物廣泛存在于所有生物細胞中，但是各生物細胞的 SAM 含量差異卻很大。經(jīng)過研究比較（表1）發(fā)現(xiàn)，在環(huán)境中含有豐富 L-蛋氨酸的條件下，酵母細胞轉化合成并積累 SAM 的能力最強。主要因為酵母細胞含有巨大的液泡，液泡中富含帶負電荷的聚磷酸鹽，能吸附并固定住帶正電荷的 SAM。因此，工業(yè)生產中一般都選擇釀酒酵母和畢赤酵母作為 SAM 的生產菌株。

但是，釀酒酵母和畢赤酵母不同菌株之間的 SAM 積累能力也有很大差別，如已報導的釀酒酵母菌株中，Shiozaki等就篩選得到一株 Saccharomyces sake k-6，能在10 L 發(fā)酵罐中培養(yǎng) 7 d 后得到 10.8 g/L 的 SAM 產量；而我們常用的 BY4741 以及 BY4742 菌株只有 0.1 g/L左右的 SAM 產量。如果通過 HPLC 檢測 SAM 的方法來篩選高產 SAM 菌株，工作量將非常大。然而，近年來國內外學者研究報導了幾種巧妙地篩選高產SAM 菌株的方法，如基于乙硫氨酸的篩選方法，基于高濃度蛋氨酸的篩選方法和基于制霉菌素的篩選方法等。

隨著研究的深入，SAM 的更多醫(yī)療功效被發(fā)現(xiàn)，由于其無任何副作用的特性，獲得廣大肝病、抑郁癥患者的青睞，市場前景十分廣闊。雖然生產SAM 的研究已經(jīng)取得了很多進展，但是微生物強大的 SAM 積累能力并未充分發(fā)掘，SAM 的工業(yè)化生產還存在一些問題。

首先，已報道的上罐發(fā)酵 SAM 產量都不高，釀酒酵母以及畢赤酵母最高報道產量都在 15 g/L 以下 ；并且外源蛋氨酸的加入，進一步提高了 SAM 工業(yè)化生產的成本。其次，胞內調控 SAM合成與積累的機制還不是很明朗，最近研究報道的改造菌株代謝網(wǎng)絡來提高 SAM 產量的方法也都只是在某一到兩個點上的摸索，缺乏整體性的研究。比如， GAL11、 ECR1 兩個基因對 SAM 積累的促進作用已被證實，但它們促進 SAM 積累的機理卻并不清楚。再次，菌株理性化育種中涉及的很多篩選方法有比較大的局限性，雖然與門基因電路在釀酒酵母YTU225 中實現(xiàn)了高通量篩選，但其在工業(yè)化生產中應用和推廣還有待進一步研究與考證。在未來研究微生物高效合成 SAM 時，我們應加強胞內 SAM 合成與積累調控機制的研究，進一步利用代謝工程優(yōu)化宿主菌生產SAM 的代謝網(wǎng)絡；開拓基因電路等高通量篩選方法，實現(xiàn)工業(yè)菌株理性化育種；與此同時，結合新型微生物發(fā)酵技術充分發(fā)掘其 SAM 生產力。在注重代謝工程優(yōu)化宿主菌生產 SAM 的代謝網(wǎng)絡時，一方面我們可以從提升宿主菌積累 SAM 能力角度出發(fā)；另一方面我們還可以從提高碳源、蛋氨酸利用率、節(jié)省生產成本的角度出發(fā)。此外，探索新的 SAM 生產宿主菌或者發(fā)現(xiàn)新的 SAM 合成與積累途徑也是值得拓展研究的。相信隨著認識的深入和技術的發(fā)展，利用微生物工業(yè)化生產 SAM 的生產效率還會取得更進一步的提高。

藥理毒理^[2]

S-腺甘基蛋氨酸是存在于人體所有組織和體液中的一種生理活性分子。它作為甲基供體（轉甲基作用）和生理性巰基化合物（如半胱氨酸、牛磺酸、谷胱甘肽和輔酶A等）的前體（轉硫基作用）參與體內重要的生化反應。 在肝內，通過使質膜磷脂甲基化而調節(jié)肝臟細胞膜的流動性，而且通過轉硫基反應可以促進解毒過程中硫化產物的合成。只要肝內S-腺甘基蛋氨酸的生物利用度在正常范圍內，這些反應就有助于防止肝內膽汁郁積。

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，肝硬化時肝S-腺甘基蛋氨酸的合成明顯下降，這是因為S-腺甘基蛋氨酸合成酶（催化必需氨基酸蛋氨酸向S-腺甘基蛋氨酸轉化）的活性顯著下降（-50%）所致。這種代謝障礙使蛋氨酸向S-腺甘基蛋氨酸轉化減少，因而削弱了防止膽汁郁積的正常生理過程。結果使肝硬化患者飲食中的蛋氨酸血漿清除率降低，并造成其代謝產物，特別是半胱氨酸、谷胱甘肽和牛磺酸利用度下降。而且這種代謝障礙還造成高蛋氨酸血癥，使發(fā)生肝性腦病的危險性增加。有研究證明體內蛋氨酸累積可導致其降解產物（如硫醇，甲硫醇）在血中的濃度升高，而這些降解產物在肝性腦病的發(fā)病機理中起重要作用。由于S-腺甘基蛋氨酸以使巰基化合物合成增加，但不增加血循環(huán)中蛋氨酸的濃度，給肝硬化患者補充S-腺甘基蛋氨酸可以使一種在肝病時生物利用度降低的必需化合物恢復其內源性水平。

臨床應用和適應癥^[2]

適用于肝硬化前和肝硬化所致肝內膽汁郁積。適用于妊娠期肝內膽汁郁積。

用法用量^[2]

初始治療：使用注射用丁二磺酸S-腺甘基蛋氨酸，每天500-1000mg，肌肉或靜脈注射，共兩周。 維持治療：使用丁二磺酸S-腺甘基蛋氨酸腸溶片，每天1000-2000mg，口服。

不良反應^[2]

即使長期大量應用亦未見與本品相關的不良反應。改變用藥習慣或增加用藥劑量同樣未見不良反應的報告。對本品特別敏感的個體，偶可引起晝夜節(jié)律紊亂，睡前服用催眠藥可減輕此癥狀。保持片劑活性成份穩(wěn)定的酸性環(huán)境使有些患者服用本品后會出現(xiàn)燒心感覺和腹部墜漲；以上癥狀均表現(xiàn)輕微，不需中斷治療。另外，若出現(xiàn)其它癥狀，請與醫(yī)生聯(lián)系。

注意事項^[2]

本品為腸溶片劑，在十二指腸內崩解，須在臨服前從包裝中取出，必須整片吞服，不得嚼碎。為使本品更好地吸收和發(fā)揮療效，建議在兩餐之間服用。 有血氨增高的肝硬化前及肝硬化患者必須在醫(yī)生指導下服用本品，并注意血氨水平。 請不要使用過期藥品。請遠離熱源。若口服片包裝鋁箔出現(xiàn)微小裂口，片劑由白色變?yōu)槠渌伾珪r，應將本品連同整個包裝去藥房退換。 對駕駛或操作機械的能力無影響。

主要參考資料

[1]趙偉軍,黃磊,徐志南.微生物合成S-腺甘基蛋氨酸的研究進展[J].生物技術通報,2017,33(01):99-105.

[2] 丁二磺酸S-腺甘基蛋氨酸腸溶片說明書