背景及概述[1][2]
四烯雌酮(altrenogest)又名烯丙孕素，是一種合成孕激素，通過(guò)抑制促性腺激素的分泌，調(diào)節(jié)母畜發(fā)情周期。美國(guó)食品與藥品監(jiān)督管理(FDA)于1983年首次批準(zhǔn)用于調(diào)控馬的發(fā)情周期，商品名為ReguGMate (英特威)；2003年批準(zhǔn)用于調(diào)控豬的發(fā)情周期，商品名為Matrix (英特威)；2012年批準(zhǔn)了商品名為AltreGyn的四烯雌酮產(chǎn)品(詩(shī)華)，用于馬和豬的同期發(fā)情、調(diào)節(jié)豬的批次生產(chǎn)節(jié)律。
另外，也有很多獸醫(yī)工作者將其用于調(diào)節(jié)或者維持動(dòng)物的妊娠，屬標(biāo)簽外應(yīng)用。在繁殖季節(jié)，發(fā)情賽馬會(huì)出現(xiàn)舉尾、經(jīng)常哞叫、頻繁排尿和下蹲等行為，這些行為會(huì)分散賽馬注意力，干擾培訓(xùn)，降低其比賽性能。四烯雌酮可抑制賽馬的發(fā)情，保證其在繁殖季節(jié)能正常訓(xùn)練和參賽，以推薦劑量給母馬口服四烯雌酮，不會(huì)提高其競(jìng)賽能力，因此在競(jìng)賽季節(jié)使用也符合比賽規(guī)則。
在規(guī)?；B(yǎng)豬生產(chǎn)中，促進(jìn)母豬同期發(fā)情對(duì)豬場(chǎng)的生產(chǎn)和管理具有重要意義。在無(wú)人為干預(yù)的情況下，后備母豬發(fā)情分散，較難實(shí)施批次配種和按周期管理。四烯雌酮可通過(guò)抑制激素分泌，人工控制母豬發(fā)情，更準(zhǔn)確掌握母畜繁殖生殖周期，大大提高豬群的受胎率，有效調(diào)節(jié)母豬生產(chǎn)節(jié)律，使豬場(chǎng)生產(chǎn)成績(jī)與效益得到提高。目前，國(guó)外已將其作為養(yǎng)豬生產(chǎn)中必不可少的同期發(fā)情劑，且無(wú)替代產(chǎn)品。
理化性質(zhì)及結(jié)構(gòu)[1]
四烯雌酮是C19-去甲睪酮的衍生物，其分子式為C21H26O2，分子量為310.43，CAS登記號(hào)為850-52-2?；瘜W(xué)名為17G烯丙基G17β-羥乙基-4，9，11G三乙烯-3-酮，該結(jié)構(gòu)主要具有擬孕酮及抑制促性腺激素的作用。四烯雌酮為色結(jié)晶性粉末，密度為1.15g/cm3，熔點(diǎn)為116℃~121℃，不溶于水，對(duì)光和熱不穩(wěn)定。研究表明，四烯雌酮在環(huán)境中極易光解，光解速率不受pH 或溫度變化的影響，但受氧濃度影響。
應(yīng)用[1]
在臨床上，四烯雌酮主要用于調(diào)控豬和馬的發(fā)情周期，促進(jìn)同期發(fā)情以及維持妊娠等，在其他動(dòng)如獵豹、斑虎貓、斑馬、海豚等的應(yīng)用也有少量報(bào)道。
1. 在豬生產(chǎn)上的應(yīng)用
1) 用于后備母豬
四烯雌酮在后備母豬上用于誘導(dǎo)后備母豬同步發(fā)情和同步排卵，增加排卵率、提高懷孕率，但不影響胎兒的成活率。處理措施：飼喂四烯雌酮15d~18d，停止給藥后數(shù)日可集中發(fā)情，發(fā)情率為85％~98％。有報(bào)道對(duì)飼喂持續(xù)時(shí)間進(jìn)行了研究，分別進(jìn)行持續(xù)飼喂14d和18d，觀察不同持續(xù)飼喂持續(xù)時(shí)間對(duì)同期發(fā)情效果的影響，結(jié)果表明持續(xù)飼喂18d后備母豬表現(xiàn)出更為精確的同情發(fā)情，6d內(nèi)發(fā)情率也更高(14d為89.0％，18d為96.0％)。
在促進(jìn)同期排卵時(shí)，四烯雌酮多與PGG600組合應(yīng)用。進(jìn)用每日20mg四烯雌酮處理18d(試驗(yàn)組n＝103；對(duì)照組n＝124)。試驗(yàn)組繼而肌肉注射PG-600。結(jié)果表明，與對(duì)照組(僅用四烯雌酮組)(排卵率17.4％±1.1％)相比，四烯雌酮＋PG-600處理后的后備母豬平均排卵率差異顯著(排卵率28.8％±1.1％)。
2) 用于經(jīng)產(chǎn)母豬
調(diào)整母豬群的分娩時(shí)間，有助于養(yǎng)殖場(chǎng)實(shí)施“批次分娩”和“全進(jìn)全出”生產(chǎn)策略。通過(guò)飼喂四烯雌酮可以延遲妊娠后期母豬分娩，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)同期分娩。有研究證實(shí)，在母豬妊娠后期109d~112d或113d(但不超過(guò)豬群平均分娩時(shí)間2d)，每天按20mg/頭，給妊娠后期母豬飼喂四烯雌酮2d~3d，可以延長(zhǎng)妊娠期，防止妊娠母豬提前分娩，實(shí)現(xiàn)同情分娩。
但不造成死胎率、死亡率或難產(chǎn)率的上升。不引起產(chǎn)后泌乳量和奶水中IgG含量的下降。本藥物延遲分娩的功能還可用于霉菌毒素引起的早產(chǎn)，避開(kāi)母豬周末分娩等。四烯雌酮還可用于延遲母豬斷奶后發(fā)情，改善母豬下胎次的繁殖性能，如排卵率窩均產(chǎn)仔數(shù)等指標(biāo)，但不影響分娩率。其原因可能包括，一方面從斷奶到下一次發(fā)情的延遲使得母豬有更多的時(shí)間恢復(fù)體況；另一方面在后備母豬的研究發(fā)現(xiàn)，四烯雌酮能夠提高卵細(xì)胞的質(zhì)量。
但也有研究表明，母豬斷奶后使用四烯雌酮，尤其是短時(shí)間使用(3d~8d)，反而會(huì)降低下一胎次的分娩率和窩均產(chǎn)仔數(shù)。通過(guò)監(jiān)測(cè)卵泡大小和生殖激素，研究了斷奶后母豬應(yīng)用四烯雌酮對(duì)繁殖能力的影響，認(rèn)為母豬斷奶后，短時(shí)間應(yīng)用四烯雌酮可引起卵泡變大，但是由于較大的卵泡易老化，表現(xiàn)出的雌激素活性有限，影響卵母細(xì)胞的成熟，反而會(huì)降低母豬的繁殖力。
3) 在馬管理上的應(yīng)用
FDA 批準(zhǔn)四烯雌酮在馬方面用于抑制和調(diào)節(jié)母馬的發(fā)情。在未妊娠的母馬中，用于發(fā)情過(guò)渡期調(diào)整母馬發(fā)情周期、抑制發(fā)情或同期發(fā)情；在妊娠母馬用于維持妊娠。四烯雌酮廣泛應(yīng)用于競(jìng)賽馬的發(fā)情抑制，在比賽季節(jié)連續(xù)給藥數(shù)月，可使發(fā)情季節(jié)的馬匹更加溫順，方便培訓(xùn)和競(jìng)賽，其可抑制95％ 母馬的發(fā)情。
為研究四烯雌酮的使用是否會(huì)導(dǎo)致馬匹代謝加強(qiáng)而增強(qiáng)馬的體質(zhì)或者產(chǎn)生對(duì)比賽不公平的優(yōu)勢(shì)，給12只母馬連續(xù)8周口服四烯雌酮制劑(0.044mg/kg)，考察其對(duì)馬匹社會(huì)等級(jí)、活動(dòng)情況、體重和身體狀況的影響。結(jié)果表明，以推薦劑量對(duì)母馬長(zhǎng)期口服四烯雌酮對(duì)優(yōu)勢(shì)等級(jí)、體重或條件評(píng)分無(wú)響，不影響比賽公平性。馬進(jìn)行胚胎移植的限制條件是在繁殖季節(jié)缺少受體母馬，為增加受體母馬全年生產(chǎn)力，常使用四烯雌酮處理來(lái)建立和維持非發(fā)情周期母馬的妊娠。
已經(jīng)證明受體母馬在沒(méi)有內(nèi)源性孕激素的情況下，應(yīng)用四烯雌酮可維持子宮內(nèi)膜的肌層靜止和分泌功能。在馬匹進(jìn)行胚胎移植的過(guò)程中，在受體母馬的不同階段(靜止期、過(guò)渡期以及發(fā)情期)注射四烯雌酮，考察了藥物對(duì)輸卵管卵泡生長(zhǎng)的影響，結(jié)果表明，在胚胎移植過(guò)程中，采用四烯雌酮可有效建立和維持發(fā)情靜止期和過(guò)渡期受體母馬的妊娠。四烯雌酮可穿過(guò)胎盤以高濃度進(jìn)入胎液和胎兒中，其對(duì)新生胎兒的影響尚不清楚。
3. 其他動(dòng)物
研究表明，四烯雌酮可有效抑制獵豹的卵泡發(fā)育，有助于減少糖皮質(zhì)激素生成，從而更有效調(diào)控其排卵，避免在自然情況下頻繁發(fā)情。該藥可有效抑制斑虎貓的卵巢功能，從而避免用eCG 和hCG誘導(dǎo)排卵后引起的雌激素過(guò)多的癥狀。研究表明，通過(guò)監(jiān)測(cè)尿中反映卵巢功能的生物標(biāo)志物，配合使用四烯雌酮，可增加印度犀牛繁殖成功率。
藥理作用[1]
四烯雌酮通過(guò)作用于下丘腦和垂體的孕酮受體，產(chǎn)生負(fù)反饋調(diào)節(jié)，抑制促性腺激素卵泡刺激素(FSH)和黃體生成素(LH)的分泌，從而阻斷母畜發(fā)情和排卵，調(diào)控發(fā)情周期。停藥后促性腺激素的分泌不再受抑制，卵泡開(kāi)始新一輪的發(fā)育，此時(shí)用藥母畜將同時(shí)處于卵泡期，因此，可于幾天后實(shí)現(xiàn)同期發(fā)情。
藥代動(dòng)力學(xué)[1]
四烯雌酮口服吸收快，主要分布于肝臟，經(jīng)Ⅱ相代謝，主要排泄途徑為糞便，其次為尿液。藥動(dòng)學(xué)研究多見(jiàn)于在馬方面的研究報(bào)道，在豬方面藥動(dòng)學(xué)報(bào)道較少。據(jù)EMA 資料，豬、馬按推薦劑量口服同位素標(biāo)記的四烯雌酮，試驗(yàn)表明，四烯雌酮口服易吸收，達(dá)峰時(shí)間為3h~6h。延長(zhǎng)給藥時(shí)間，豬在血液中累積。豬和馬的血液濃度中雙相下降，豬的消除半衰期約為10d。
主要分布于肝臟中，有部分存在于腎臟、肌肉和脂肪。在馬肝臟中通過(guò)與葡萄糖醛酸或硫酸鹽結(jié)合進(jìn)行Ⅱ 相代謝，未見(jiàn)Ⅰ 相代謝物。在豬體內(nèi)，主要通過(guò)膽汁進(jìn)入糞便排泄，約20％的藥物通過(guò)尿液排泄；在馬體內(nèi)，24h 內(nèi)，約53％通過(guò)糞便排泄，44％通過(guò)尿液排泄。四烯雌酮內(nèi)服后吸收快，給藥后30min即可檢測(cè)到藥物，達(dá)峰時(shí)間為15min~180min，平均峰濃度Cmax為35ng/mL；在血漿中72h內(nèi)仍可檢測(cè)到藥物；給藥后1d和5d，在血中清除率分別為356mL/h/kg和264mL/h/kg，消除半衰期分別為2.6h和3.7h。
制備[3]
以3-肟基雌甾-4，9，11-三烯-17-酮(由雌甾-4，9，11-三烯-3，17-二酮合 成)為原料，與烯丙基溴化鎂反應(yīng)得到化合17-烯丙基-3-肟基雌甾-4，9，11-三烯-17-醇，再在醋酸/丙酮酸作用下脫肟生成四烯雌酮。
主要參考資料
[1] 王忠,王立琦,林埴,黃菲娥,鮑光明,王小鶯,劉寶生.同期發(fā)情劑四烯雌酮的應(yīng)用進(jìn)展動(dòng)物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2018,39(6):95-99.
[2] 楊光, 王朝軍, 徐利, 等. 四烯雌酮對(duì)后備母豬同期發(fā)情的影響[J]. 飼料博覽, 2014 (5): 37-39.
[3] 高偉；蔡金柱；趙歡；張?。煌跗?；孫寒宇；賴藝群；吳進(jìn)泉.一種四烯雌酮的合成方法. CN201710146675.0，申請(qǐng)日20170313