【背景及概述】^【1】

環(huán)孢素 A (cyclosporin A，CsA) 是一種作用于 T 淋巴細(xì)胞的免疫抑制藥物，它是由 11 個(gè)氨基酸殘基組成的中性環(huán)狀多肽 ，環(huán)孢素 A 常用于緩解器官移植后的排異作用，在腎臟、肝臟、心臟、胰臟、肺和小腸移植手術(shù)后都有應(yīng)用。環(huán)孢素A 可以口服用藥，一般器官移植前首次量為每日每千克體重 14 ～17. 5 mg，術(shù)前 4 ～12 小時(shí)口服，按此劑量維持到術(shù)后 1 ～ 2 周，然后根據(jù)肌酐和血藥濃度每周減少 5% 直到 5 ～ 10 mg 止。環(huán)孢素 A 除用于器官移植術(shù)后，還可用于多種自身免疫性疾病，例如可用于活動(dòng)性和難治性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并大量蛋白尿的狼瘡腎炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、貝赫切特病葡萄膜炎、虹膜睫狀體炎、炎癥性腸病、Ｒeiter 綜合征等。

環(huán)孢素 A針對(duì) T 淋巴細(xì)胞亞群起選擇性抑制作用，可以有效抑制輔助性 T 淋巴細(xì)胞、B 淋巴細(xì)胞的活性 。主要機(jī)制是抑制靜止期 Th 細(xì)胞的分化、增殖和 HLA－II抗原的表達(dá)，從而減少 Th 細(xì)胞釋放淋巴因子的合成與分泌，間接影響 B 細(xì)胞。環(huán)孢素 A 可與細(xì)胞內(nèi)免疫嗜素親環(huán)蛋白結(jié)合，從而抑制輔助性 T 細(xì)胞的活化，降低對(duì)白細(xì)胞介素－2 的反應(yīng)性，進(jìn)一步影響 B 淋巴細(xì)胞的分化，抑制由其介導(dǎo)的免疫反應(yīng)的發(fā)生，對(duì)細(xì)胞和體液免疫均有較好的抑制作用，所以環(huán)孢素 A 可同時(shí)作用于細(xì)胞和體液免疫。環(huán)孢素 A 可通過(guò) 2 種機(jī)制抑制凋亡。                    

（1）環(huán)孢素A 使眼表組織的淋巴細(xì)胞凋亡增加，抑制淚腺腺泡細(xì)胞和結(jié)膜杯狀細(xì)胞的凋亡，使活化的 T 淋巴細(xì)胞減少。

（2） 環(huán)孢素 A 可抑制一氧化氮等信號(hào)激活的通透性轉(zhuǎn)換孔(mito－chondria permeability transition，MPT) 的開放。其中 MPT 會(huì)破壞細(xì)胞內(nèi)線粒體內(nèi)外膜，引起膜通透性增高，使可溶性蛋白進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，活化核酸酶和活化半胱氨酸蛋白酶，從而引發(fā)凋亡。有研究發(fā)現(xiàn)，角膜損傷可導(dǎo)致 VEGF 表達(dá)上調(diào)，激活 VEGF/VEGF－Ｒ 信號(hào)傳導(dǎo)途徑，從而促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化。術(shù)后應(yīng)用類糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)孢素 A，可明顯降低機(jī)體炎癥反應(yīng)因子的釋放，降低炎癥反應(yīng)因子對(duì)角膜組織的進(jìn)一步損傷。

【別名】環(huán)孢霉素A，環(huán)孢菌素A，環(huán)孢多肽A，環(huán)孢靈，賽斯平，新山地明，CsA。

【分類】化學(xué)：真藺環(huán)狀多肽。治療學(xué)：免疫抑制劑。妊娠分類：c。

【制劑】膠囊：每粒25 mg．100 nag。注射劑．1，．1％，100 ml。溶液劑：0．1％，每瓶50mI。

【藥理作用】^【2】

環(huán)孢素 A為強(qiáng)效免疫抑制藥，主要通過(guò)抑制T淋巴細(xì)胞而發(fā)揮作用，尤其在其激活階段，能抑制鈣調(diào)磷酸酶活性，抑制Th細(xì)胞和Ts細(xì)胞增殖，并能選擇性抑制Th細(xì)胞釋放IL一2和阻礙細(xì)胞毒性T細(xì)胞表達(dá)IL一2受體等，從而減少淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)等炎癥反應(yīng)。

【作用及用途】^【3】

本品為特異性免疫抑制劑，對(duì)造血組織幾乎無(wú)毒性，能可逆地抑制T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的異基因免疫和自身免疫反應(yīng)：抑制T輔助細(xì)胞和毒性T淋巴細(xì)胞的激活，而對(duì)T抑制細(xì)胞無(wú)明顯抑制作用，抑制11-2、11-3、IL—I、IFN、TNF的合成與釋放；可明顯抑制宿主細(xì)胞免疫和體液免疫，具抗排斥反應(yīng)的作用，預(yù)防移植物抗宿主疾病(GVHD)的產(chǎn)生、不影響吞噬細(xì)胞的功能，不產(chǎn)生明顯的骨髓抑制作用較其他免疫抑制所致感染的發(fā)生率低．臨床主要用于：防治移植物抗宿主同種異體器官移植的排異反應(yīng)：治療重癥自身免疫性疾病，如狼瘡性腎炎、內(nèi)源性葡萄膜炎、銀屑病、異位性皮炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、重型再生障礙性貧血、自身免疫性溶I血性貧血和難治性免疫性if小板減少癥。

【適應(yīng)證】^【4】

臨床上主要用于肝、腎及心臟移植的抗排異反應(yīng)，也可與腎上腺皮質(zhì)激素同用，治療免疫性疾病。皮膚科主要用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病、大皰性皮膚病、銀屑病、壞疽性膿皮病、Behcet病、扁平苔蘚、結(jié)節(jié)病、掌跖膿皰病、日光性癢疹、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤等。

【藥物相互作用】^【5】

下列藥物影響本品濃度，應(yīng)避免聯(lián)合應(yīng)用或根據(jù)本品血藥濃度調(diào)整其用量i增加本品血濃度的藥物有酮康唑、氨基糖苷類抗生素、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、多兩環(huán)素、口服避孕藥、鈣離子通道阻滯藥、大劑量甲潑尼龍等。．降低本品血藥濃度的有：苯巴比妥、苯妥英鈉、安乃近、利福平、奈夫西林、甲氧芐啶及靜脈給藥的磺胺異二甲嘧啶等、

【藥代動(dòng)力學(xué)】^【3】

口服吸收不規(guī)則、不完全、個(gè)體差異大，口服t—約為3. Sh．生物利用度約為30%．藥物在血中與血漿蛋白、紅細(xì)胞、脂蛋白結(jié)合，與血漿蛋白的結(jié)合率高達(dá)90%。吸收后分布于全身各組織。本品在血液中有33%~ 47qe分布于血漿，40le~ 90/0分布于淋巴細(xì)胞．5c/c~ 12c7c分布于粒細(xì)胞，417c,~ 58c7e分布于紅細(xì)胞中，可透過(guò)胎盤，進(jìn)入乳汁。本品由肝臟代謝，至少有15種代謝產(chǎn)物，部分代謝產(chǎn)物有免疫抑制活性，主要隨膽汁( 94c7e)排入腸道，由糞便排出，6qc經(jīng)腎臟排泄，、tl，2成人為19h，兒童約為7h。

【不良反應(yīng)】^【6】

腎毒性多見，可有腎小球血栓、腎小管受阻、蛋白尿、管型尿等，一般為可逆性，少數(shù)可發(fā)生嚴(yán)重間質(zhì)纖維化、腎小球萎縮；其他可有胃腸道反應(yīng)、肝毒性，以及震顫、驚厥、神經(jīng)痛、面腫、多毛、齒齦肥大、高血壓等，偶可致溶血性貧血和過(guò)敏反應(yīng)．能有致癌作用。

【注意事項(xiàng)】^【3】

 1．定期檢測(cè)肝腎功能及血藥濃度以調(diào)整用藥劑量，避免過(guò)度抑制機(jī)體免疫功能。

 2．服藥期間避免食用高鉀藥物、食物及保鉀藥物

 3．避免與腎毒性藥物同時(shí)應(yīng)用（如氨基糖苷類抗生素、兩性霉素B、甲氧芐啶等）

 4．避免接種減毒活性疫苗二

 5．孕婦及哺乳期婦女禁用：

【參考文獻(xiàn)】

[1]韋曉,朱丹,汪奇峰,劉超.環(huán)孢素A與糖尿病的研究進(jìn)展[J].廣州醫(yī)藥,2017,48(05):111-114.

[2]Stephen E. Wolverton原著；娜仁花主譯,皮膚科綜合藥物治療學(xué)  第3版=Comprehensive dermatologic drug therapy,北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社,2016.01,第194頁(yè)

[3]魏太星，魏經(jīng)漢主編,醫(yī)生專用藥物手冊(cè),河南科學(xué)技術(shù)出版社,2015.01,第1305頁(yè)

[4]高社光等主編,300種口服中西藥相生相克手冊(cè),中國(guó)中醫(yī)藥出版社,2017.01,第154頁(yè)

[5]高社光等主編,300種口服中西藥相生相克手冊(cè),中國(guó)中醫(yī)藥出版社,2017.01,第154頁(yè)

[6]茅偉安主編；張健，吳建華，劉繼勇等副主編；茅婧怡，王莉，張立超等編著,皮膚病用藥速查手冊(cè),金盾出版社,2014.04,第338頁(yè)