非達(dá)霉素有哪些不良反應(yīng)需要注意？

非達(dá)霉素不良反應(yīng)主要為嘔吐,臨床試驗(yàn)中常見不良反應(yīng)為貧血、中性粒細(xì)胞減少、惡心、腹痛、胃腸出血等。 其他不良反應(yīng)包括胃腸道紊亂,如腹脹、腹部壓痛、消化不良、吞咽困難、腸胃氣脹、腸梗阻等,以及堿性磷酸酶升高、血液重碳酸鹽降低、肝酶升高及血小板計(jì)數(shù)降低,高血糖、代謝性酸中毒、藥物性皮炎、痰癢、皮疹等。 

【概述】

非達(dá)霉素(fidaxomicin，商品名Dificid，曾用名OPT-80，PAR-101)是具有18元環(huán)結(jié)構(gòu)的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，可由桔橙指孢囊菌(Dactylosporangiumaurantiacum)發(fā)酵而得，屬于B類臺(tái)勾霉素(tiacum-icins，18元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的總稱，包括A，B，C，D，E和F6類)，具有新型作用機(jī)制于,屬于窄譜抗菌藥，主要抗革蘭陽(yáng)性需氧及厭氧菌、艱難梭菌，對(duì)耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌、產(chǎn)氣夾膜梭菌和腸球菌有良好的抗菌作用，而對(duì)革蘭陰性菌抗菌活性極弱。對(duì)艱難梭菌的MIC50和MIC90均明顯低于萬(wàn)古霉素或甲硝唑，對(duì)減少艱難梭菌感染的復(fù)發(fā)率和綜合治愈率顯著優(yōu)于萬(wàn)古霉素和甲硝唑，且產(chǎn)生抗性的傾向低，具有延長(zhǎng)的抗生素后效應(yīng)、治療方案簡(jiǎn)單、交叉耐藥性低和不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)。于2011年4月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于治療艱難梭菌感染。

【理化性質(zhì)】

非達(dá)霉素,熔點(diǎn)為173-175℃，在室溫為穩(wěn)定的顆粒狀結(jié)晶，易溶于甲醇、乙醇、碳酸鈉水溶液等，微溶于苯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、丙醇，不溶于己烷、水、碳酸氫鈉水溶液。

圖1為非達(dá)霉素

【藥理作用】

非達(dá)霉素的抗菌譜范圍較窄，主要為抗?fàn)I養(yǎng)梭狀芽孢桿菌，如艱難梭狀芽胞桿菌等。非達(dá)霉素對(duì)腸桿菌科細(xì)菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、鏈球菌、嗜血流感桿菌、淋球菌、鮑曼不動(dòng)桿菌和念珠菌的體外抗菌活性弱于艱難梭狀芽胞桿菌和產(chǎn)氣莢膜梭狀芽孢桿菌。非達(dá)霉素對(duì)艱難梭狀芽胞桿菌的最小抑菌濃度(MIC)范圍為0．12～0．25μg?mL－1，MIC50為0．25μg?mL－1，MIC90為0．25μg?mL－1，對(duì)梭狀芽胞桿菌孢子無(wú)體外活性。 體外試驗(yàn)表明，非達(dá)霉素對(duì)艱難梭狀芽胞桿菌具有殺滅作用，作用機(jī)制主要是抑制轉(zhuǎn)錄的起始過(guò)程，從而抑制RNA的合成，但其與利福霉素的作用位點(diǎn)不同，非達(dá)霉素對(duì)RNA聚合酶的作用階段是在RNA聚合酶與DNA模板結(jié)合后，形成持續(xù)的RNA聚合酶-DNA開放復(fù)合物之前。非達(dá)霉素代謝物Op-1118的藥理活性較非達(dá)霉素弱，其抑制艱難梭狀芽胞桿菌的MIC90比非達(dá)霉素高32倍。

【藥代動(dòng)力學(xué)】

非達(dá)霉素口服吸收差，血藥濃度在納克級(jí)水平。健康成年男性志愿者(n=14)單次口服本品200mg后，非達(dá)霉素的Cmax=(5．20±2．81)ng?mL－1，Tmax=2.00h(1．00～5．00h)，AUC0－t=(48．3±18．4)ng?h?mL－1，AUC0～∞=(62．9±19．5)ng?h?mL－1，t1/2=(11．7±4．80)h;主要代謝產(chǎn)物Op-1118的Cmax=(12．0±6．06)ng?mL－1，Tmax=1．02h(1．00～5．00h)，AUC0～t=(103±39．4)ng?h?mL－1，AUC0～∞=(118±43．3)ng?h?mL－1，t1/2=(11．2±3．01)h。高脂飲食可使非達(dá)霉素和Op-1118的Cmax分別降低21．5%和33．4%，而AUC0～t保持不變。但Cmax的降低并不影響非達(dá)霉素的臨床療效，因此本品可以與食物同時(shí)服用，也可空腹服用。 體外試驗(yàn)表明，非達(dá)霉素主要通過(guò)異丁酸酯水解成活性代謝物Op-1118，水解過(guò)程和代謝物的形成不依賴于細(xì)胞色素P450酶。非達(dá)霉素是CYP酶的弱抑制劑，對(duì)CYP2C9(IC50=7．2μg?mL－1)，CYP1A2(IC50＞10μg?mL－1)，CYP2B6(IC50＞10μg?mL－1)，CYP2C8(IC50＞10μg?mL－1)，CYP2C19(IC50＞10μg?mL－1)，CYP2D6(IC50＞10μg?mL－1)，CYP2A4(IC50＞10μg?mL－1)均有不同程度的抑制作用。Op-1118對(duì)CYP2C9(IC50＞10μg?mL－1)有抑制作用，但對(duì)其他CYP同工酶無(wú)明顯抑制作用。非達(dá)霉素及Op-1118不誘導(dǎo)CYP同工酶，并且非達(dá)霉素及Op-1118是P-糖蛋白(P-gp)的抑制劑。 非達(dá)霉素和Op-1118主要經(jīng)糞便排泄，經(jīng)糞便排泄的非達(dá)霉素＞92%。健康成人(n=11)單次給予200和300mg非達(dá)霉素后，經(jīng)糞便排泄的非達(dá)霉素和Op-1118分別為26．4%和66．2%。

【應(yīng)用】　

非達(dá)霉素主要適用于成年(≥18 周歲) 艱難梭菌感染患者。

【藥物相互作用】

非達(dá)霉素與環(huán)孢霉素(P-gp抑制劑)共同服用時(shí)，非達(dá)霉素和Op-1118的血藥濃度及暴露量顯著上升(Cmax增加約4～9倍，AUC0～∞增加約2～4倍)，但仍維持在ng?mL－1水平，臨床中共同使用P-gp抑制劑和非達(dá)霉素后，在安全性和療效上無(wú)顯著影響，因此非達(dá)霉素可與P-gp抑制劑共同使用，無(wú)需調(diào)整劑量。體內(nèi)研究表明，非達(dá)霉素與地高辛(P-gp底物)、米達(dá)唑侖(CYP3A4底物)、華法林(CYP2C9底物)和奧美拉唑(CYP2C19底物)共同使用時(shí)，藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)明顯變化。因此，非達(dá)霉素可以與P-gp或CYP酶底物共同給藥，無(wú)需調(diào)整劑量。

【主要參考資料】

[1]姜春梅,劉洋,王京晶,張清,康博欣.抗感染新藥非達(dá)霉素的藥理作用與臨床評(píng)價(jià)[J].中國(guó)新藥雜志,2011,20(23):2283-2285+2307.

[2]霍培元,可愛兵,路新華.非達(dá)霉素的研究進(jìn)展[J].河北化工,2012,35(05):20-21+24.

[3]王海燕,李寧,李曉露,任風(fēng)芝,張雪霞.非達(dá)霉素的分離純化[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,2015,46(04):351-353.

[4]閆宇青,李巖峰,高宇清.新型大環(huán)內(nèi)酯抗生素非達(dá)霉素概述[J].藥物流行病學(xué)雜志,2013,22(02):100-101.

[5]張?zhí)m,胡春.非達(dá)霉素[J].中國(guó)藥物化學(xué)雜志,2011,21(05):414.

[6] 呂維勛. 非達(dá)霉素菌株選育及發(fā)酵條件優(yōu)化[D].成都學(xué)院,2017. Johnson AP,Wilcox MH,丁百興,王明貴.

非達(dá)霉素:一種治療艱難梭菌感染的新選擇[J].中國(guó)感染與化療雜志,2014,14(06):534. 肖宇博,于鋒.

艱難梭菌感染的治療新藥——非達(dá)霉素[J].藥學(xué)與臨床研究,2012,20(05):419-424. 應(yīng)雪肖,任會(huì)軍,陳峰,王玲萍.

高純度非達(dá)霉素的制備[J].中國(guó)抗生素雜志,2017,42(02):117-119. 蘇華.

治療艱難梭菌相關(guān)性腹瀉新藥——非達(dá)霉素[J].齊魯藥事,2011,30(09):557-558.