尼洛替尼/尼羅替尼（英語：Nilotinib），港澳稱為“尼洛替尼”，是由瑞士諾華公司研制銷售，治療慢性骨髓性白血病的第二代/新一代標(biāo)靶藥物。在一項I型臨床試驗中，尼洛替尼/尼羅替尼被發(fā)現(xiàn)，其也因其臨床編號稱之為AMN107。該藥藥效安全，并對治療慢性骨髓性白血病/慢性粒細(xì)胞性白血病患者服用伊馬替尼（英語：imatinib）而產(chǎn)生的抗藥性有很好的療效。2007年，該藥已被美國FDA批準(zhǔn)用于治療慢性骨髓性白血病。及后于2009年, 被歐盟EMA批準(zhǔn)治療慢性骨髓性白血病。于2011年,于香港得到批準(zhǔn)發(fā)售。

醫(yī)療用途

尼洛替尼是用于治療慢性骨髓性白血病/慢性髓細(xì)胞性白血病(CML)的一線口服標(biāo)靶治療藥物。

作用機制

尼羅替尼是異常酪氨酸激酶受體bcr-abl的選擇性抑制劑。bcr-abl是由9號和22號染色體之間相互易位形成的費城染色體，可引起慢性粒細(xì)胞白血病。白血病細(xì)胞中的bcr-abl酪氨酸激酶受體持續(xù)表達(dá)，引起非正常細(xì)胞生長和增殖。尼羅替尼是異常酪氨酸激酶受體的特異性抑制劑，結(jié)構(gòu)與伊馬替尼類似。正如伊馬替尼一樣，尼羅替尼可阻止胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)中異常酪氨酸激酶(cKit)的活性及腎臟上皮腎細(xì)胞癌中常發(fā)生突變的血小板衍化生長因子(PDGF)。

副作用

常見副作用包括疲勞、腹瀉、厭食、皮膚變色、皮疹、手足綜合癥、水腫、肌肉痙攣、關(guān)節(jié)痛、頭痛、腹部不適、貧血、咳嗽和瘙癢。不常見副作用包括QT間期延長、心臟衰竭、胰腺炎和腎衰竭。

肝毒性

尼羅替尼治療引起血清轉(zhuǎn)氨酶升高的情況常見，約70%患者會出現(xiàn)這種情況，但升高幅度達(dá)正常上限5倍以上的患者僅為4%至9%。這些指標(biāo)異常通常是無癥狀的。若血清轉(zhuǎn)氨酶含量明顯升高（丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶含量長期超過正常上限值5倍或膽紅素含量超過正常上限值3倍），則建議調(diào)整劑量或暫時停藥并小劑量重新開始治療。高劑量尼羅替尼治療可導(dǎo)致血清膽紅素升高，多為間接（非結(jié)合）膽紅素；且不會引起血清酶升高或其他癥狀，調(diào)整劑量或停藥后即可恢復(fù)正常水平。多數(shù)接受尼羅替尼治療后膽紅素含量明顯升高的患者患有潛在的吉爾伯特綜合征。

目前尚無病例報道羅尼替尼可引起臨床癥狀明顯的肝損傷，但即便如此，也只在有限的人群中采用羅尼替尼進(jìn)行短期治療。肝炎和黃疸等不良事件在產(chǎn)品說明書中也有提及。此外，大部分其他酪氨酸激酶受體抑制劑導(dǎo)致臨床癥狀明顯肝損傷的病例也極少見，一般在治療開始1至8周后出現(xiàn)，表現(xiàn)為肝細(xì)胞受損型或混合型血清酶升高。免疫超敏和自身免疫癥狀很罕見。尼羅替尼引致的肝損傷可能非常嚴(yán)重，甚至引致急性肝功能衰竭。采用酪氨酸激酶受體抑制劑治療時建議每月進(jìn)行肝功能測試，監(jiān)控患者情況。

損傷機制

尼羅替尼引起肝損傷的機制尚不明確。尼羅替尼大部分經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝，肝損傷也許是因為毒性中間物累積或與其他藥物的藥物交叉作用引起。

用藥結(jié)果和藥物管理

如經(jīng)證實血清轉(zhuǎn)氨酶含量升高到正常值上限五倍以上的，應(yīng)降低劑量或暫時停止用藥。尼羅替尼與其他酪氨酸激酶受體抑制劑交叉反應(yīng)引起肝損傷很少見，但已有報道。在使用本藥物時，應(yīng)避免同時使用其他具有潛在肝毒性的藥物。癌癥化療中所使用的蛋白酪氨酸激酶受體抑制劑包括埃羅替尼、吉非替尼、伊馬替尼、拉帕替尼、尼羅替尼和蘇尼替尼。