【背景及概述】[1][2]
功能性便秘(FC) 是一種持續(xù)性排便困難、排便次數(shù)減少或有排便不盡感的功能性腸病。近年來(lái)，隨著社會(huì)的進(jìn)步、生活節(jié)奏的加快、生活壓力的增大及膳食結(jié)構(gòu)的改變，F(xiàn)C的發(fā)病率有增加趨勢(shì)。FC 雖為良性疾病，但對(duì)人體及社會(huì)的危害卻不容忽視，北京地區(qū)對(duì)18～70 歲成年人進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)、分層、分級(jí)調(diào)查表明，慢性便秘的發(fā)病率為6.07%，我國(guó)便秘在老年人群中發(fā)病率較高7.3%～20.4%，并隨年齡增長(zhǎng)而上升，因此慢性便秘的規(guī)范化治療已成為臨床醫(yī)師面臨的重要任務(wù)和挑戰(zhàn)。功能性便秘的病因發(fā)病機(jī)制還不十分明確，可能與遺傳因素、排便習(xí)慣或精神因素、飲食不足或進(jìn)食不當(dāng)、腸道運(yùn)動(dòng)功能異常、激素、神經(jīng)遞質(zhì)和其他調(diào)節(jié)因子異常、腸道菌群失調(diào)等因素有關(guān)。如不及時(shí)診治，可繼發(fā)盆底結(jié)構(gòu)異常，盆底下降，使病情復(fù)雜。而臨床上藥物治療應(yīng)建立在合理的飲食習(xí)慣、良好的排便習(xí)慣和適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)基礎(chǔ)上。選擇藥物治療應(yīng)以藥物不良反應(yīng)少、藥物依賴小為原則。乳果糖是一種常用的滲透性緩瀉劑，腸道內(nèi)不被吸收，可被結(jié)腸細(xì)菌分解成乳酸和醋酸，使腸道pH 值降至6以下，從而促進(jìn)腸道有益菌種的生長(zhǎng)； 乳果糖還具有雙糖的滲透活性，可使水、電解質(zhì)保留在腸腔而產(chǎn)生高滲效果，可用于治療慢性功能性便秘。
多庫(kù)酯鈉，化學(xué)名為辛丁酯磺酸鈉，為一種陰離子表面活性劑，是一種新作用制的瀉藥，對(duì)功能性便秘有很好的療效。多庫(kù)酯鈉軟化糞便、促進(jìn)排便的機(jī)制是通過(guò)抑制前列腺素合成酶和抑制磷酸二酯酶的活性，從而促進(jìn)腸道水和鉀、鈉、氯的分泌，使腸腔水分增加； 促進(jìn)結(jié)腸蠕動(dòng)，縮短傳輸時(shí)間，使水分在腸道停留時(shí)間減少，從而減少了腸道對(duì)水分的吸收；以及藥物表面活性作用可使糞塊表面活性降低，使水分和脂肪易進(jìn)入糞塊。因多庫(kù)酯鈉口服后不吸收，作用溫和，無(wú)明顯不良反應(yīng)，不引起水和電解質(zhì)紊亂，可長(zhǎng)期使用。
【結(jié)構(gòu)】[3]
【適應(yīng)癥】[3]
多庫(kù)酯鈉臨床主要用于排便無(wú)力的病人，如肛門、直腸疾患，以及術(shù)后發(fā)生便秘者。
【規(guī)格】[3]
片劑：10mg。
【用法用量】[3]
口服： 成人，50～100mg，1次/d； 6～12歲兒童，5mg/(kg·d)，分次服用。
【藥理作用】 [3]
表面活性劑，可濕潤(rùn)、軟化大便。服后可使脂肪類物質(zhì)乳化與水分一起浸透到糞塊中，使糞便軟化、稀化，易于排出，對(duì)腸道無(wú)刺激。
【藥代動(dòng)力學(xué)】[4]
一般在服用后1～3天排出軟便。本品可在胃腸道吸收，從膽汁中排泄。
【藥物相互作用】[3]
不宜與液狀石蠟共用，否則可促進(jìn)后者的乳化、吸收，引起不良后果。
【不良反應(yīng)】[4]
偶致腹瀉。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該藥能損傷腸黏膜。
【注意事項(xiàng)】[4]
與其他藥物合用時(shí)能增加同服藥的活性和毒性。惡心、嘔吐、腹痛、腸梗阻病人忌用。哺乳期婦女慎用。
【制備】[5]
一種制備高純度多庫(kù)酯鈉的方法，該方法包括馬來(lái)酸酐與異辛醇的酯化 步驟，以及得到的雙酯(順丁烯二酸二異辛酯)與亞硫酸氫鈉在水溶液中的磺化步驟，所述的酯化及磺化步驟均在氮?dú)獗Ｗo(hù)下完成，其中的酯化步驟分為80～95℃的預(yù)酯化和115-125℃的減壓反應(yīng)兩個(gè)階段進(jìn)行；所述的磺化步驟以多庫(kù)酯鈉為催化劑，該催化劑用量 不小于雙酯用量(重量)的5％。具體步驟如下：
1）馬來(lái)酸酐與異辛醇的酯化于3L三口燒瓶中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入馬來(lái)酸酐392g，異辛醇936g，對(duì)甲苯磺酸7.6g。首先在90℃下常壓下攪拌反應(yīng)10分鐘，待反應(yīng)體系中沒有無(wú)馬來(lái)酸酐固體時(shí)，升高溫度 至120℃加熱回流，并在水泵減壓(5.33KPa)的情況下用油水分離器將反應(yīng)生成的水除去。 反應(yīng)3小時(shí)后，停止加熱，冷卻到室溫用飽和Na2CO3溶液洗滌2次，棄去水相，有機(jī)相再用去離子水洗滌3次。有機(jī)相中加入無(wú)水Mg2SO4干燥、過(guò)濾，用油泵減壓蒸餾(0.4KPa)， 收集130℃的餾分，得到無(wú)色透明的順丁烯二酸二異辛酯產(chǎn)品1118g，產(chǎn)率91.3％。
2）順丁烯二酸二異辛酯與亞硫酸氫鈉的磺化
在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于3L三口瓶中加入順丁烯二酸二異辛酯800g，相轉(zhuǎn)移催化劑多庫(kù)酯 鈉80g，NaHSO3281g，去離子水約640ml，劇烈攪拌，130℃反應(yīng)4小時(shí)，瓶中有大量固 體產(chǎn)生。GC檢測(cè)無(wú)順丁烯二酸二異辛酯剩余后，保溫至60℃，加入甲醇2L，攪拌溶解。待白色固體完全溶解后，趁熱減壓抽濾，并用甲醇洗滌不溶物3次，得到澄清透明的無(wú)色溶液，向?yàn)V液中加入活性炭6g，80℃下加熱攪拌2小時(shí)，趁熱減壓抽濾，并洗滌不溶物3 次，減壓濃縮，回收甲醇，即可得到白色的多庫(kù)酯鈉粗產(chǎn)品1087g，產(chǎn)率96.5％。
3）粗產(chǎn)物的精制
將得到的多庫(kù)酯鈉產(chǎn)品用2L正己烷溶解，加入活性碳6g，室溫?cái)嚢?小時(shí)，減壓過(guò)濾，并用正己烷洗滌不溶物三次，減壓濃縮，回收正己烷，得到多庫(kù)酯鈉白色固體。將產(chǎn)品85℃下真空干燥18小時(shí)，即可得到白色蠟狀多庫(kù)酯鈉純品，1086g，總產(chǎn)率88.1％，純度99.98％。
【主要參考資料】
[1] 王曉輝, 崔立紅, 閆志輝, 等. 多庫(kù)酯鈉治療慢性功能性便秘的療效分析[J]. 解放軍藥學(xué)學(xué)報(bào), 2013 (6): 578-580.
[2] 郭翠梅, 范玲, 藺莉, 等. 多庫(kù)酯鈉片改善孕產(chǎn)婦通便行為的多中心臨床研究[J]. 胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志, 2015, 24(8): 950-953.
[3] 新全實(shí)用藥物手冊(cè)
[4] 臨床用藥速查手冊(cè)
[5] 薛志勇；張昊；江峰；張梅玲.一種制備高純度多庫(kù)酯鈉的方法. CN201510278926.1 ，申請(qǐng)日2015-05-27