【概述】

枸櫞酸托瑞米芬(toremifene citrate),化學名為Z-2-[4-(4-氯-1,2-二苯基)-1-丁烯基]苯氧基]-N,N-二甲基乙胺單枸櫞酸鹽,系由芬蘭Far-mos公司開發(fā),并于1988年首次在芬蘭上市的非甾體抗雌激素類抗腫瘤藥物,主要用于治療乳腺癌。

【藥理作用】

1、枸櫞酸托瑞米芬的抗乳腺癌作用主要是抗雌激素作用： 與乳腺癌細胞漿內(nèi)雌激素受體相結(jié)合,阻止雌激素誘導的癌細胞DNA的合成及增殖

2、還可能有其它抗癌機制(改變腫瘤基因表達、分泌生長因子、誘導細胞凋亡及影響細胞動力學周期)。

3、枸櫞酸托瑞米芬是一種非類固醇類三苯乙烯衍生物，與同類其他藥物例如三苯氧胺和克羅米芬相比，枸櫞酸托瑞米芬與雌激素受體結(jié)合，可產(chǎn)生雌激素樣或抗雌激素作用，或同時產(chǎn)生兩種作用，這主要依賴療程長短、動物種類、性別和靶器官的不同而定。一般來說，非類固醇類三苯乙烯衍生物在人和大鼠中主要表現(xiàn)為抗雌激素作用，在小鼠身上表現(xiàn)為雌激素樣作用。絕經(jīng)后乳癌患者應(yīng)用托瑞米芬后引致血清總膽固醇和低密度脂蛋白（LDL）中度下降。枸櫞酸托瑞米芬與雌激素競爭性地與乳腺癌細胞漿內(nèi)雌激素受體相結(jié)合,阻止雌激素誘導的癌細胞DNA的合成及增殖。一些試驗性腫瘤應(yīng)用大劑量枸櫞酸托瑞米芬，顯示出枸櫞酸托瑞米芬有非雌激素依賴的抗腫瘤作用。枸櫞酸托瑞米芬的抗乳腺癌作用主要是抗雌激素作用,還可能有其它抗癌機制（改變腫瘤基因表達、分泌生長因子、誘導細胞凋亡及影響細胞動力學周期）。

【制備方法】

1.以4-［2-(N,N-二甲氨基)乙氧基］-二苯酮為原料, 經(jīng)縮合、乙?；?、脫水、去乙?；⒙却?、成鹽等6步反應(yīng)合成枸櫞酸托瑞米芬,步驟多,總收率低。

2.以肉桂醛和還原劑LiAlH4形成五元環(huán)結(jié)構(gòu), 再經(jīng)水解、氯代合成枸櫞酸托瑞米芬,提高了Z型托瑞米芬的選擇性合成,合成總收率還是很低。 3.以4-羥基二苯甲酮為原料, 經(jīng)縮合, 還原、氯代、成鹽等四步合成枸櫞酸托瑞米芬。 具體實驗步驟如下：

（1）4-［2-(N,N-二甲氨基) 乙氧基］二苯酮 (4)的合成 向反應(yīng)瓶中加入二甲氨基氯乙烷鹽酸鹽25.0g(0.18mol),4-羥基二苯甲酮25.0g(0.13mol),四丁基氯銨(0.5g,1.9mmol),300ml丙酮和6ml水,攪拌,冷卻至0℃,緩慢加入29.0g(0.72mol)氫氧化鈉,升溫回流反應(yīng)6~7h。冷卻,過濾,濾餅用少量丙酮洗滌,濾液減壓濃縮后用二氯甲烷300ml溶解,分別用10%的氫氧化鈉,飽和食鹽水溶液洗滌,無水Na2SO4干燥,過濾,濃縮后得到黃色油狀物35.0g,直接用于下步合成。

（2）1,2-二苯基-1-［4-［2-(N,N-二甲氨基)乙氧基］苯基］-1,4-丁二醇(3)的合成 向反應(yīng)瓶中加100ml無水四氫呋喃,冷至0℃~5℃,分批加入氫化鋰鋁2.88g(0.076mol),氮氣保護下滴加肉桂醛16.6g(0.126mol)的無水四氫呋喃溶液,滴畢室溫反應(yīng)0.5~1h,升溫至35℃~40℃,緩慢滴加17.0g(0.063mol)中間體(2)的四氫呋喃溶液,滴畢,保溫反應(yīng)3~4h,降至室溫將反應(yīng)液倒入飽和氯化銨溶液中,過濾,分出有機相經(jīng)飽和食鹽水洗滌,無水Na2SO4干燥,過濾,濃縮,剩余物用甲苯重結(jié)晶兩次,得到白色固體21.78g,收率85.33%。

（3）(Z)-4-氯-1,2-二苯基-1-[4-(2-(N,N)-二甲氨基)乙氧基]苯基]-1-丁烯鹽酸鹽(2)的合成 向反應(yīng)瓶中加入1,2-二苯基-1-［4-［2-(N,N-二甲氨基)乙氧基］苯基］-1,4-丁二醇55.0g(13.56mmol)甲苯50ml,1.0gAlCl3,攪拌,降溫至0℃以下,逐滴加入二氯亞砜50ml,滴畢升至室溫攪拌1h,加熱到80℃再反應(yīng)2~4h。待反應(yīng)完全后,濃縮得到4-氯-1,2-二苯基-1-(4-(2-(N,N)-二甲氨基)乙氧基)苯基)-1-丁烯鹽酸鹽混合物,石油醚/乙酸乙酯重結(jié)晶,得到(Z)-型異構(gòu)體鹽酸鹽白色粉末27.70g,產(chǎn)率82.1%。

（4）枸櫞酸托瑞米芬 (1) 的合成 將(Z)-4-氯-1,2-二苯基-1-［4-(2-(N,N)-二甲氨基)乙氧基］苯基］-1-丁烯鹽酸鹽25.0g(0.06mol)加入到30ml的水中,攪拌,1M的碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值9~10,乙酸乙酯萃取,合并有機相,無水硫酸鈉干燥,過濾,濃縮,殘余物乙酸乙酯重結(jié)晶三次得到Z式異構(gòu)體游離堿20.3g。再加入150ml丙酮,檸檬酸12.15g(0.063mol),攪拌均勻回流0.5~1h,冷卻至室溫得到枸櫞酸托瑞米芬28.14g,收率：85.0%。

圖1為方法3中枸櫞酸托瑞米芬合成路線

【臨床應(yīng)用】

適用于治療絕經(jīng)后婦女雌激素受體陽性/或不詳?shù)霓D(zhuǎn)移性乳腺癌

【不良反應(yīng)】

1、常見的不良反應(yīng)為面部潮紅、多汗、子宮出血、白帶、疲勞、惡心、皮疹、瘙癢、頭暈、及抑郁，都較輕微

2、罕有深靜脈栓塞及肺栓塞。

【禁忌】

1、預(yù)先患有子宮內(nèi)膜增生癥或嚴重肝衰竭患者禁止長期服用。

2、禁用于已知對枸櫞酸托瑞米芬及輔料過敏者。

【藥物相互作用】

1、紅霉素和三乙酰夾竹桃霉素均可抑制托瑞米芬的代謝。

2、未進行特別的相互作用研究。減少腎排泄鈣的藥物例如噻嗪類利尿劑可增加高鈣血癥。酶誘導劑例如苯妥英鈉、苯巴比妥和卡馬西平可加速托瑞米芬的排泄，使穩(wěn)態(tài)血清濃度下降。出現(xiàn)這種情況時可能要將每日劑量加倍。已明確抗雌激素藥物與法華令類抗凝血藥物有協(xié)同作用引起出血時間嚴重增長。所以應(yīng)避免與此類藥物同時服用。理論上托瑞米芬的主要代謝途徑為CYP3A酶系統(tǒng)，對該酶系統(tǒng)有抑制作用的藥物例如酮康唑及類似的抗真菌藥，紅霉素和三乙酰夾竹桃霉素均可抑制托瑞米芬的代謝。故與此類藥物同時應(yīng)用要小心考慮。

【主要參考資料】

[1]遲帥,苑蘭蘭,崔玉祥,李揚,張華.枸櫞酸托瑞米芬的合成工藝優(yōu)化[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用,2013,7(12):236-237.

[2]徐曉光.枸櫞酸托瑞米芬的合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2002(09):3-4.