背景及概述^[1]

5-硝基-2-(丙基硫代)嘧啶-4,6-二醇又叫4,6-二羥基-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶，是替卡格雷中間體。替卡格雷(Ticagrelor)是個(gè)可逆的結(jié)合型口服P2Y12腺苷二磷酸受體拮抗劑，對(duì)ADP引起的血小板聚集有明顯的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的癥狀。

制備^[1]

在500ml燒瓶中，加入200ml30％乙酸水溶液，然后將2-硝基-1,3-丙二酸二乙酯41g(200mmol)、硫氰酸鈉19.5g(240mmol)和乙酸銨24.8g(400mmol)加入燒瓶中，保持25℃攪拌反應(yīng)5小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液傾入冰水中，碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH為8，過濾，濾餅水洗三次，真空干燥得式II所示的化合物45.7g，收率97.1％。

在250ml燒瓶中，加入80ml乙醇溶液，然后將式II所示的化合物23.5g(100mmol)、甲醇鈉10.8g(200mmol)加入燒瓶中，升溫回流反應(yīng)2小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，反應(yīng)液濃縮，投入100ml水中，乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯并用無水硫酸鈉干燥乙酸乙酯，濃縮，石油醚重結(jié)晶，真空干燥真空干燥得式III所示的化合物2-硫代-5-硝基-2,4,6(1H,3H,5H)-嘧啶三酮18.0g，收率95.0％，HPLC純度99.17％(面積歸一法)。

在250ml燒瓶中，加入100ml1,4-二氧六環(huán)溶液，然后將式III所示的化合物18.9g(100mmol)與氯化鋅0.68g(5mmol)加入燒瓶中，室溫下攪拌20min，然后加入碳酸鈉21.2g(200mmol)和1-溴丙烷14.8g(120mmol)，室溫繼續(xù)反應(yīng)9小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完畢，反應(yīng)液濃縮至1/3，傾入100ml水中，1MHCl調(diào)節(jié)pH至3，過濾，濾餅水洗，石油醚重結(jié)晶，真空干燥真空干燥得5-硝基-2-(丙基硫代)嘧啶-4,6-二醇21.1g，收率91.4％，HPLC純度98.82％(面積歸一法)。

參考文獻(xiàn)

[1][中國(guó)發(fā)明]CN201610908155.4替卡格雷中間體的制備方法