背景及概述^[1]

硫酸氯吡格雷為氯吡格雷的硫酸鹽，其在醫(yī)藥方面是一種抗血小板活性藥物。氯吡格雷是血小板聚集抑制劑，通過選擇性地與血小板表面腺苷酸環(huán)化酶偶聯(lián)的 ADP受體結(jié)合而不可逆地抑制血小板的聚集，可減少血管中血栓形成，其作用強(qiáng)度和耐受性 高，所以副作用很少，進(jìn)而逐漸替代阿司匹林和噻氯匹定。

制備^[2]

1)稱取2-噻吩乙胺12.7g(0.1mol)和N-芐基-2-(2-氯苯基)-2-羰基乙酰胺19.8g(0.1mol)，加入到250mL反應(yīng)瓶中，再加入甲苯120mL，組裝好Dean-Stark脫水裝置，加熱攪拌回流反應(yīng)，反應(yīng)溫度為110℃。TLC跟蹤監(jiān)測，顯示原料消失，將反應(yīng)液降溫至20～30℃，減壓蒸干溶劑，得到亞胺中間體粗產(chǎn)品，該粗產(chǎn)品用乙醇重結(jié)晶得純品亞胺中間體27.9g，收率90.9％。

2)稱取步驟1)所得亞胺中間體12.3g(0.04mol)加入200mL不銹鋼高壓反應(yīng)釜中，再加入甲醇80mL攪拌溶解，加入14mg(R)-BINAP-[Rh(COD)Cl]₂催化劑，底物催化劑的摩爾比為5000/1。向反應(yīng)釜中通入4MPa的氫氣，在25℃溫度下攪拌反應(yīng)24小時(shí)，蒸餾除去溶劑。通過柱層析，分離純化得到手性仲胺中間體11.9g，收率96.3％，對(duì)映體過量值為大于99％。

3)稱取步驟2)所得仲胺中間體9.27g(0.03mol)溶于60mL二氯甲烷。反應(yīng)瓶中加入濃度為35％的多聚甲醛70mL和濃硫酸7mL，攪拌溶解，降溫至0℃。向反應(yīng)瓶中緩慢滴加仲胺中間體的二氯甲烷溶液，2小時(shí)滴加完畢，升溫至25℃左右攪拌反應(yīng)；當(dāng)TLC顯示原料反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液中緩慢倒入100mL水中，攪拌靜置分層，水層用二氯甲烷80mL萃取兩次，合并有機(jī)層，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液蒸干得氯吡格雷游離堿8.8g，收率91.4％，對(duì)映體過量值為99％。

4)稱取步驟3)所得氯吡格雷游離堿8.03g(0.025mol)溶于40mL丙酮中，冷卻至0℃，緩慢滴加2.5g 98％濃硫酸，然后在0℃攪拌18小時(shí)，過濾，丙酮洗滌。在35℃條件下，真空干燥10小時(shí)，即得硫酸氫氯吡格雷白色固體 9.62g，收率91.8％，e.e值為99.5％。

臨床研究報(bào)道^[3]

黃彧等人探討了硫酸氯吡格雷聯(lián)合阿托伐他汀治療冠心病患者的臨床療效。方法：選取2018年5月至2019年6月醫(yī)院治療的90例冠心病患者作為研究對(duì)象,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和試驗(yàn)組,各45例。對(duì)照組給予硫酸氯吡格雷聯(lián)合辛伐他汀治療,試驗(yàn)組給予硫酸氯吡格雷聯(lián)合阿托伐他汀治療,比較兩組心功能水平及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：治療6個(gè)月后,試驗(yàn)組舒張期室間隔厚度(IVST)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左室后壁舒張末期厚度(LVPWT)均低于對(duì)照組,左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)高于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);治療后,兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論：硫酸氯吡格雷聯(lián)合阿托伐他汀治療冠心病患者,可提高患者的心功能水平,且安全性高。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN201710195255.1 氯吡格雷及其硫酸鹽的合成方法

[2] [中國發(fā)明] CN201910044148.8 合成氫硫酸氯吡格雷及其中間體的新方法

[3]黃彧,鐘優(yōu),林瑩.硫酸氯吡格雷聯(lián)合阿托伐他汀治療冠心病患者的臨床療效[J].醫(yī)療裝備,2020,33(11):121-122.