布南色林（blonanserin）是一種非典型抗精神病藥物，臨床主要用于治療精神分裂癥。由日本住友制藥株式會(huì)社研發(fā)，2008年4月首次在日本上市，在中國(guó)已完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)，并于今年2月獲國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)，即將上市。本文對(duì)布南色林的藥理學(xué)、臨床療效以及安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行綜述。

作者：首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院  姜濤

布南色林（blonanserin）是一種非典型抗精神病藥物，臨床主要用于治療精神分裂癥。由日本住友制藥株式會(huì)社研發(fā)，2008年4月首次在日本上市，在中國(guó)已完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)，并于今年2月獲國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)，即將上市。本文對(duì)布南色林的藥理學(xué)、臨床療效以及安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行綜述。

藥理作用

布南色林化學(xué)名為2-（4-乙基-1-哌嗪基）-4-（4-氟苯基）-5，6，7，8，9，10-六氫環(huán)辛烷并[b]吡啶。體外放射性配體受體結(jié)合研究的數(shù)據(jù)表明，布南色林對(duì)于多巴胺D2，D3及5-HT2A受體亞型具有高度親和性[1]。布南色林對(duì)D2受體的親和力是氟哌啶醇的20倍，是利培酮的94倍；與大部分其他非典型抗精神病藥物（包括利培酮）相反，布南色林對(duì)于D2受體的親和力比對(duì)于5-HT2A的高6倍。

布南色林在體外對(duì)于所有其他神經(jīng)遞質(zhì)受體，包括5-HT2C、α1、H1、M1等受體，均表現(xiàn)出低或極低的親和力。因此，布南色林發(fā)生相應(yīng)受體阻斷所致的不良反應(yīng)，如直立性低血壓、過(guò)度鎮(zhèn)靜、體重增加、代謝異常和外周抗膽堿能等的風(fēng)險(xiǎn)較低。布南色林對(duì)5-HT6受體親和力相對(duì)較高，可能對(duì)于認(rèn)知功能有改善[2]。其對(duì)多巴胺、5-HT和去甲腎上腺素神經(jīng)元再攝取抑制作用弱[3]。

在健康白種人志愿者中的正電子發(fā)射斷層掃描表明，服用常規(guī)臨床劑量后，布南色林的紋狀體D2受體占有率相對(duì)較高，大約為80%[4]。可能是布南色林和其他抗精神病藥物發(fā)生錐體外系副反應(yīng)的原因。

藥代動(dòng)力學(xué)

健康志愿者口服布南色林吸收很快，達(dá)到血漿濃度峰值的中位時(shí)間不到2小時(shí)[5]。健康志愿者接受4mg/日布南色林片劑5天達(dá)到穩(wěn)態(tài)，精分患者給藥1-2小時(shí)后的血漿濃度呈劑量依賴性增加。相比單次給藥布南色林片劑2mg, 重復(fù)給藥2mg（每日2次）并未見(jiàn)明顯的布南色林累積（約1.4倍），代謝物的累積也不顯著[6]。相比空腹?fàn)顟B(tài)，在餐后狀態(tài)下，單劑量給藥布南色林后的系統(tǒng)暴露量(Cmax和AUC0-12h)增加，Tmax也顯著延長(zhǎng)[5][6]。

體外實(shí)驗(yàn)顯示，布南色林與血漿蛋白高度結(jié)合(≥99.7%)，其中絕大部分與白蛋白結(jié)合[6]。布南色林的血藥濃度與給藥劑量顯著相關(guān)（P<0.01）[7]。

布南色林代謝廣泛，主要通過(guò)細(xì)胞色素P450代謝。其主要代謝產(chǎn)物為N-去乙基化布南色林、7-羥基化布南色林及8-羥基化布南色林。其中，N-去乙基化布南色林在體外實(shí)驗(yàn)中顯示與神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)合的親和力最高，但在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中其藥理學(xué)活性比布南色林低數(shù)倍[5][6]。

布南色林的消除主要通過(guò)尿液（59％）和糞便（30％）排出。少于5％的劑量以布南色林本身的形式通過(guò)糞便排出，在尿液中則未見(jiàn)到布南色林。相比空腹?fàn)顟B(tài)下，布南色林在餐后的平均停留時(shí)間顯著延長(zhǎng)[5]。

目前在腎臟或肝臟損傷的患者中沒(méi)有布南色林藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。然而，建議在肝病患者中謹(jǐn)慎給藥，因?yàn)樵谠摶颊呷后w中，藥物的血漿濃度可能增加。此外，當(dāng)用布南色林治療老年患者時(shí)，也建議謹(jǐn)慎使用。

潛在的藥物間相互作用

由于布南色林主要通過(guò)CYP3A4代謝，同時(shí)服用布南色林和CYP3A4抑制劑（如酮康唑等），可能會(huì)增加布南色林濃度。在12名健康白種人志愿者中，同時(shí)服用布南色林2.5mg和酮康唑400mg/d后，布南色林的Cmax和AUClast的均值分別增加了13和16倍。在12個(gè)健康志愿者中，服用紅霉素1200mg/d，持續(xù)7天后改為300mg，同時(shí)服用布南色林2mg后，布南色林的平均Cmax和AUClast增加了2.4倍和2.5倍；當(dāng)與西柚汁共同服用時(shí)，Cmax 和AUClast都增加了1.8倍。因此建議謹(jǐn)慎同時(shí)服用，且使用時(shí)可能需要調(diào)整劑量。

當(dāng)布南色林與CYP3A4的誘導(dǎo)劑（例如苯妥英，卡馬西平，利福平）共同服用時(shí)，布南色林的血漿濃度有降低的可能。

布南色林不抑制關(guān)鍵CYP酶的體外活性，因此被認(rèn)為不大可能與由上述酶代謝的藥物之間有臨床上顯著的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。根據(jù)兩項(xiàng)長(zhǎng)期臨床研究的群體分析，在精神分裂癥患者中，布南色林的清除和分布容積不受同時(shí)使用的CYP3A4底物的藥物（例如氟哌啶醇，三唑侖，地西泮）影響。

布南色林與中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑，如巴比妥類藥物、乙醇合用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，因?yàn)閮煞N藥物合用可能增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制作用。此外，當(dāng)抗高血壓藥物與布南色林同時(shí)給藥時(shí)，降壓作用可能會(huì)增強(qiáng)；而同時(shí)使用布南色林和多巴胺能藥物時(shí)，二者的作用可能會(huì)減弱。因?yàn)橛袊?yán)重降低血壓的可能，禁止布南色林與腎上腺素同時(shí)給藥。

療效和安全性

迄今為止，布南色林在日本進(jìn)行了多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，其中包括2項(xiàng)注冊(cè)試驗(yàn)。在韓國(guó)和中國(guó)均完成了注冊(cè)試驗(yàn)。

2008年發(fā)表了在日本進(jìn)行的布南色林與利培酮對(duì)照治療精神分裂癥的Ⅲ期臨床研究[8]。這是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多中心、可變劑量、為期8周的試驗(yàn)，300例精神分裂癥患者隨機(jī)分為布南色林組（156 例）和利培酮組（144 例），布南色林的劑量范圍為8～24 mg/d，利培酮為2～6 mg/d。結(jié)果顯示，布南色林對(duì)于精神分裂癥患者的療效與利培酮相當(dāng)；布南色林的安全性良好，在體重增加、食欲亢進(jìn)、體位性低血壓、泌乳素升高相關(guān)方面的發(fā)生率顯著低于利培酮；靜坐不能的副反應(yīng)布南色林更多見(jiàn)，但錐體外系反應(yīng)總體發(fā)生率兩組相當(dāng)。

布南色林與氟哌啶醇對(duì)照的隨機(jī)、雙盲研究[9]共納入238例精神分裂癥患者，布南色林的劑量范圍為8～24 mg/d，氟哌啶醇為4～12mg/d，為期8周。結(jié)果顯示，布南色林對(duì)于精神分裂癥總體療效、陽(yáng)性癥狀的療效與氟哌啶醇相當(dāng)；布南色林對(duì)于精神分裂癥陰性癥狀的療效顯著優(yōu)于氟哌啶醇（p=0.025）；布南色林的安全性良好，在錐體外系副反應(yīng)發(fā)生率方面顯著低于氟哌啶醇。

在日本還進(jìn)行了布南色林治療首發(fā)精神分裂癥患者的長(zhǎng)期療效及安全性研究[10]。該為期1年的開(kāi)放性研究在第8周、第26周及第52周進(jìn)行隨訪，共納入23例受試者。布南色林起始低劑量2～6mg/d，根據(jù)醫(yī)師判斷調(diào)整劑量（范圍為2～24 mg/d）。結(jié)果顯示，布南色林耐受性良好，未發(fā)生嚴(yán)重不良事件，未發(fā)生因治療相關(guān)的不良事件停藥，抗帕金森藥物的使用率低，體重增加的平均百分比高于在慢性精神分裂癥患者中所報(bào)告的數(shù)據(jù)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，未見(jiàn)顯著的代謝異常或高泌乳素血癥；布南色林還顯著改善患者的主觀舒適度及臨床癥狀，顯著改善字母流暢性及執(zhí)行功能。

布南色林在韓國(guó)的注冊(cè)研究[11]納入206例精神分裂癥患者，隨機(jī)分配至利培酮組或布南色林組，觀察8周。研究結(jié)果顯示，兩組PANSS評(píng)分的改變均無(wú)顯著差異；不良事件發(fā)生率相似。布南色林組常見(jiàn)的不良事件包括靜坐不能、手震顫、肌肉僵直。構(gòu)音障礙、頭暈、轉(zhuǎn)氨酶升高及血清泌乳素水平升高的發(fā)生率顯著低于利培酮組。

布南色林在歐洲和美國(guó)開(kāi)展的臨床研究[12]為隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照、為期6周的多中心試驗(yàn)。共納入307例精神分裂癥患者，布南色林分為3個(gè)劑量組，2.5mg/d組、5mg/d組和10mg/d組，分別納入61例、58例和64例受試者，氟哌啶醇組60例，給予氟哌啶醇10mg/d治療，另外64例納入安慰劑組。結(jié)果顯示，第6周時(shí)，PANSS總分和陽(yáng)性癥狀評(píng)分各組與安慰劑相比均有顯著差異，陰性癥狀僅布南色林5mg/d及10mg/d組與安慰劑相比有顯著性差異。三種劑量的布南色林在各時(shí)間點(diǎn)的血漿泌乳素水平均未見(jiàn)升高，氟哌啶醇自第2周起即可見(jiàn)泌乳素持續(xù)升高；活性藥物治療組的體重輕微增加，差異無(wú)臨床意義；各組之間有臨床意義的實(shí)驗(yàn)室檢查異常、直立性低血壓、QTc間期延長(zhǎng)的發(fā)生率均無(wú)顯著性差異。

布南色林在中國(guó)的注冊(cè)試驗(yàn)[13]納入267例精神分裂癥患者，布南色林組131例，利培酮組136例，觀察期8周。研究顯示，兩組患者各評(píng)價(jià)期PANSS總分變化量無(wú)顯著差異；布南色林組的EPS發(fā)生率較高，利培酮組的泌乳素升高及體重增加發(fā)生率較高。

劑量和給藥

在日本，布南色林治療成人精神分裂癥的推薦初始劑量為4mg，一日2次，飯后服用；如有需要，劑量可逐漸增加。對(duì)于維持治療，推薦一日2次，每次4～8mg，飯后服用。劑量應(yīng)根據(jù)患者的年齡和癥狀進(jìn)行調(diào)整；推薦的日劑量為24mg。建議在各種特殊患者群體中，包括肝臟疾病患者和老年患者，需謹(jǐn)慎給藥。