背景及概述^[1-2]

醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯(hydroxypropylmethylcelluloseacetatesuccinate，HPMCAS)是羥丙甲纖維素(HPMC)的乙酸酯和琥珀酸酯的混合物，系pH依賴型的纖維素類衍生物，玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)值約為120℃。它是常用的腸溶包衣材料，由于比HPMC(Tg值約為170℃)低，因此更易受熱軟化和塑化成膜，尤適用于新興的干法包衣技術(shù)，具有較好的應(yīng)用前景。

近年來，HPMCAS在難溶性藥物無定形態(tài)固體分散體(SD)中的應(yīng)用吸引了越來越多研究者的注意，而該應(yīng)用在國(guó)內(nèi)的報(bào)道較少。HPMCAS中含有甲氧基、羥丙氧基、乙?；投《；?。其中甲氧基為疏水基團(tuán)，若甲氧基含量偏小，HPMCAS將很難溶于有機(jī)溶劑，使得制備包衣液存在困難。羥丙氧基是親水基團(tuán)，若羥丙氧基含量太高，則吸水性強(qiáng)防潮性差，水分會(huì)與丁二酰基萄糖環(huán)基上的羥基被丁二?；〈Y(jié)合，所得到HPMCAS中的丁二酰基基團(tuán)易于水解。

適量乙?；拇嬖跁?huì)使得HPMCAS包衣材料游離膜柔韌性能提高，耐酸性提高，物料不團(tuán)聚黏結(jié)，但若含量太高則會(huì)導(dǎo)致溶解性差，制作包衣液和藥品加工困難，添加的醋酸酐比例應(yīng)使得到的乙?；坎灰?。丁二?；拇嬖跁?huì)使HPMCAS包衣材料游離膜溶解性能有所改善，但若添加丁二酸酐得到的丁二?；刻?，就會(huì)耐水性差，耐酸性差，溶解的PH值降低。

分類和基本性質(zhì)^[1]

HPMCAS具有兩親性，其中乙?；峁┦杷裕牾；峁┯H水性。隨著乙?；康脑黾印㈢牾；康慕档?，HPMCAS分為3個(gè)型號(hào)：L、M和H，每個(gè)型號(hào)又可細(xì)分為粗粒徑G和細(xì)粒徑F兩個(gè)小規(guī)格(粗粒徑賦予更好的流動(dòng)性，而細(xì)粒徑賦予更好的混合均勻性)。L型至H型產(chǎn)品的疏水性依次增強(qiáng)，溶解pH值依次升高，但三者的Tg值接近。HPMCAS各個(gè)規(guī)格的基本性質(zhì)見表：

在溶解性方面，HPMCAS能溶于常用有機(jī)溶劑，如丙酮、甲醇及乙醇-水，乙醇-丙酮等混合體系，但不溶于純水。

應(yīng)用^[3-5]

醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)是羥丙基甲基纖維素(HPMC)的醋酸和琥珀酸混合酯，是以HPMC為原料與醋酐、琥珀酸酐酯化得到的一種性能優(yōu)良的腸溶包衣材料。除用于腸溶包衣外，還可以作為高分子載體，制備藥物的微囊、微球及藥物的緩釋或控釋制劑等。作為腸溶包衣材料，其特點(diǎn)是成膜性好，不需要添加增塑劑；在小腸上部溶解性好。

1）制備一種醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯水分散體，所述水分散體含有醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯、穩(wěn)定劑和水，其中，水為水分散體中的連續(xù)相，醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯均勻的分布于水中，穩(wěn)定劑為水分散體中除醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯和水外，能對(duì)醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯起穩(wěn)定作用的一類物質(zhì)的總稱，其能使醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯均勻分布。

2）制備一種恩雜魯胺的三元固體制劑。主要由恩雜魯胺、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯和第三組分組成，所述第三組分作用是增溶，為海藻糖、麥芽糖醇、環(huán)糊精和Dowfax2A1中的一種或多種；按照重量百分比計(jì)，恩雜魯胺、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯和第三組分的含量分別為40～60％，15～35％，5～30％。相比現(xiàn)有制劑增加了一種輔料，提高了恩雜魯胺的溶解度和溶出度，提高了藥物的生物利用度。

3）用于熱熔擠出的組合物，其至少包含藥物和羥基丙氧基摩爾取代為0.40以上且乙酰基與琥珀?；哪柋刃∮?.6的醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)。還提供了用于制備熱熔擠出物的方法，其至少包括以下步驟：在熱熔溫度下加熱、熔化并擠出至少包含藥物和摩爾羥基丙氧基取代為0.40以上且乙?；c琥珀?；哪柋刃∮?.6的醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯的用于熱熔擠出的組合物，所述熱熔溫度不低于該醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯的熔融溫度或者不低于該醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯和該藥物均熔融的溫度。

制備^[1]

一種醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯的制備方法，依次包括如下步驟:

（1）按重量份配制羥丙基甲基纖維素100份、無水乙酸鈉10?50份和冰醋酸20?60份，混合后，再加入丁二酸酐25?75份和乙酸酐30?50份獲得反應(yīng)混合物；

（2）將步驟（1）所得反應(yīng)混合物在400?750kw功率下進(jìn)行微波輻射4?7min后,自然冷卻至50?70℃獲得反應(yīng)產(chǎn)物；

（3）把所述反應(yīng)產(chǎn)物倒入水中，待所述反應(yīng)產(chǎn)物完全沉析后，洗滌、抽濾，直至析出液為中性；

（4）將抽濾所得濾餅進(jìn)行真空干燥，得到醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯。

主要參考資料

[1] 醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯在制備固體分散體中的應(yīng)用

[2] CN201210300634.X一種醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯的制備方法

[3] CN201410455593.0一種含有醋酸羥丙甲琥珀酸酯的新型腸溶薄膜包衣劑

[4] CN201811604259.1一種恩雜魯胺的三元固體制劑及其制備方法

[5] CN201480030211.8用于熱熔擠出的組合物以及通過使用該組合物制備熱熔擠出物的方法