89226-50-6
中文名稱
馬尼地平
英文名稱
Manidipine
CAS
89226-50-6
分子式
C35H38N4O6
分子量
610.7
MOL 文件
89226-50-6.mol
更新日期
2024/12/18 11:17:00
89226-50-6 結構式
基本信息
中文別名
馬尼地平1,4-二氫-2,6-二甲基-4-間硝基苯基-3,5-吡啶二羧酸甲酯2-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)乙酯
2-(4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基)乙基 甲基 2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸酯
英文別名
ManidipineFranidipine
Manidipine 6300
Manidipine (Manyper)
89226-75-5 (Di-hydrochloride)
MANIDIPINE: MANIDIPINE DIHYDROCHLORIDE
1-diphenylmethyl-4-(2-hydroxyethyl)piperazine
3-(2-(4-Benzhydrylpiperazin-1-yl)ethyl) 5-methyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridi
2-(4-Diphenylmethyl-1-piperazinyl)ethyl methyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarboxylate
2-(4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinyl)ethyl methyl 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate
所屬類別
藥物: 心腦血管藥物: 抗心絞痛藥物理化學性質
外觀性狀從異丙醚-己烷得淡黃色結晶，熔點125 128℃。
鹽酸馬尼地平(Mmaidipine Hydrochloride)：C35H38N4O6?2HCl。[89226-75-5]。有兩種晶型。Α-晶型：黃色結晶，熔點157-163℃；β-晶型：淡黃色細微結晶，熔點174-180℃。其一水合物的熔點167-170℃。急性毒性LD50雄、雌小鼠，雄、雌大鼠(mg/kg)：387，340，222，199皮下注射；62.2，68.0，66.5，48.8腹腔注射；190，171，247，156 口服。
鹽酸馬尼地平(Mmaidipine Hydrochloride)：C35H38N4O6?2HCl。[89226-75-5]。有兩種晶型。Α-晶型：黃色結晶，熔點157-163℃；β-晶型：淡黃色細微結晶，熔點174-180℃。其一水合物的熔點167-170℃。急性毒性LD50雄、雌小鼠，雄、雌大鼠(mg/kg)：387，340，222，199皮下注射；62.2，68.0，66.5，48.8腹腔注射；190，171，247，156 口服。
熔點125-128°C
沸點722.0±60.0 °C(Predicted)
密度1.232±0.06 g/cm3(Predicted)
儲存條件-20°C冷凍
溶解度Soluble in DMSO > 10 mM
酸度系數(shù)(pKa)6.12±0.10(Predicted)
形態(tài)粉末
LogP4.135
制備方法
方法1
方法1：一鍋煮。2.66g 3-硝基苯甲醛、6.09g化合物(Ⅰ)和2.03g 3-氨基丁烯酸甲酯溶于25ml異丙醇，攪拌回流6h。濃縮后，剩余物用硅膠層析，己烷-乙酸乙酯(1：1，體積比)洗脫。洗脫液濃縮，剩余的油狀物溶于小量異丙醚，加入己烷于0℃攪拌，得到7.35g淡黃色的分析純的馬尼地平，收率75.2%。3.90g馬尼地平溶于10ml二氯甲烷，加入微過量的鹽酸的二氧六烷溶液，在0℃加入小量的水一起攪拌。過濾收集析出的結晶，用乙醚洗，得4.23g二鹽酸馬尼地平單水合物，收率94.4%。該結晶可用下列方法來提純：將該結晶溶于二氯甲烷-甲醇混合液中，再把溶劑蒸去，剩余物溶于乙酸乙酯，加入小量水，冰冷卻后得淡黃色結晶，熔點167～170℃。
方法2：大量制備，所有的中間體均無需分離。將，552g油狀的4-二苯甲基-1-哌嗪乙醇加熱至約70℃，在攪拌下滴入175ml二乙烯酮，滴加的速度保持反應液不超過80℃。加畢，在70～80℃攪拌2h。減壓蒸去過量的二乙烯酮，得739.8g淡棕色油狀的化合物(I)的粗品。該油狀物、281.0g3-硝基苯甲醛、30ml哌啶和2000ml苯，一起回流5h，并不斷移去生成的水。反應結束后，苯層用水洗，無水硫酸鎂干燥。濃縮后，得油狀的化合物(Ⅱ)的粗品。將該粗品和200g 3-氨基丁烯酸甲酯溶于2500ml異丙醇，攪拌回流7h。減壓蒸去溶劑，剩余物在3500ml氯仿和1000ml水之間進行分配。分出氯仿層，用1000ml水洗，無水硫酸鎂干燥。蒸去溶劑后，剩余物用502g 16.2%鹽酸的甲醇溶液處理后，減壓濃縮。剩余物溶于1200ml熱乙酸乙酯，用700ml乙醚稀釋，室溫放置過夜。過濾析出的黃色沉淀，用丙酮洗，得467.9g二鹽酸馬尼地平，總收率36.8%。純二鹽酸馬尼地平有兩種晶體，可通過下列方法得到。
α-晶型：461.1g粗二鹽酸馬尼地平溶于3300ml熱的95%乙醇，依其放置過夜。過濾析出的沉淀，用約400ml乙醇洗，于60℃真空干燥，得316.4gα-晶型的二鹽酸馬尼地平，熔點157～163℃。
β-晶型：314.2gα-晶型的二鹽酸馬尼地平懸浮于5000ml丙酮，攪拌3h后，在室溫放置過夜。其間，黃色的α-晶型轉化為淡黃色的細微的β-晶型。過濾收集，用1000ml丙酮洗，于75～80℃真空干燥，得273.4gβ-二鹽酸馬尼地平，熔點174～180℃。如用開口的毛細管測，其熔點204～206.5℃(分解)。
馬尼地平游離堿的制備：6.0gβ-二鹽酸馬尼地平溶于乙醚，用5%氨水處理。分出乙醚層，用水洗，無水硫酸鎂干燥。濃縮后，用異丙醚-己烷重結晶，得4．78g淡黃色的馬尼地平，收率89.2%，熔點125～128℃。
方法3：3.0g化合物(Ⅰ)溶于5ml乙醇，加入過量的20%氨的乙醇溶液，在冰箱中放置過夜。減壓除去溶劑，得油狀的化合物(Ⅲ)粗品。該粗品和1.97g化合物(Ⅳ)溶于30ml異丙醇，攪拌回流10h。和方法1同樣處理后得0.83g二鹽酸馬尼地平單水合物，收率15.0%，熔點164～169℃。
方法4：3.21g化合物(Ⅲ)的粗品、0.88g 3-硝基苯甲醛和1.15g乙酰乙酸甲酯溶于15ml異丙醇，攪拌回流6h。和方法1同樣處理后得1.06g二鹽酸馬尼地平單水合物，收率17.8%，熔點166～169℃。
方法5：其光學活性的異構體可從化合物(V)出發(fā)，經和辛可尼丁(cinchonidine)成鹽進行光學拆分為?-(-)型和(S)-(+)型后，再經水解，酯化，成鹽得二鹽酸馬尼地平。
常見問題列表
心血管治療藥物
鈣通道拮抗劑是一種重要的心血管治療藥物,目前在高血壓、冠心病心絞痛、心律失常、心力衰竭等的治療中發(fā)揮重要作用。鈣通道拮抗劑種類很多, 其作用也有一定差別。臨床上,鈣通道拮抗劑主要分為二氫吡啶類和非二氫吡啶類2種。馬尼地平為二氫吡啶類鈣通道拮抗劑，治療高血壓的主要作用機制是抑制血管平滑肌細胞L型鈣通道（長時效、電壓依賴的鈣通道）鈣內流，舒張血管達到降壓作用。馬尼地平同時還抑制血管平滑肌上的T 型鈣通道（短時效、低電壓依賴的鈣通道），阻止腎臟阻力血管的收縮，擴張腎小球出球小動脈，使腎小球囊內壓力降低，穩(wěn)定腎小球基底膜。馬尼地平相比其他二氫吡啶類鈣拮抗劑對腎動脈的選擇性可能更強，這也是馬尼地平有腎臟保護作用的基礎。
臨床前和臨床研究表明，馬尼地平引起腎血管擴張和尿鈉排泄。對大鼠的研究發(fā)現(xiàn)，馬尼地平可減輕腎損害，延緩腎臟病變終末期。此外，馬尼地平可顯著降低原發(fā)性高血壓患者或血壓正常的2型糖尿病患者尿白蛋白排泄率（UAE）。
【藥理作用】馬尼地平對動脈平滑肌細胞鈣通道具有選擇性阻滯作用，能擴張血管，降低外周血管阻力和動脈壓。具有比尼卡地平、硝苯地平選擇性高、降壓作用強而持久、對心臟影響小等優(yōu)點。本品對低腎素型高血壓的降壓效果更明顯，并能改善尿酸代謝。
口服易吸收，Tmax為1～2 h，PPB 為97%，T1/2為5 h。
圖1為馬尼地平的結構式
用途及用法
可用于治療各期高血壓，尤其是伴有腎臟疾病的患者。 po，開始時5mg，qd，然后根據需要遞增至10～20mg，qd。
臨床評價
高血壓能加速腎功能衰退，經臨床驗證本品有效控制血壓的同時對腎臟功能具有明顯的保護作用。日本一項臨床研究觀察了馬尼地平對高血壓患者一日內血壓變化和血流動力學的影響，在給予馬尼地平治療之前和治療過程中，通過直接記錄法觀察24 h動脈血壓，通過試管法記錄心輸出量，結果表明，每日一次服用馬尼地平10～40 mg均可有效降低收縮壓和舒張壓，降壓作用可維持24 h。動脈血壓的降低在夜間和白天無顯著差異，說明用馬尼地平治療高血壓，可以避免其他鈣拮抗劑所產生的夜間血壓過度下降，馬尼地平對心率及其波動也無明顯影響。血流動力學研究表明馬尼地平不改變心輸出量，但顯著降低外周血管阻力。有關馬尼地平的心血管治療藥物、用途及用法、臨床評價、不良反應等是由Chemicalbook的東方編輯整理。(2016-03-02)
不良反應
不良反應較少見，有胃部不適、嘔吐、面紅、胸痛、頭痛、乏力、心悸等，偶見有肝功能或腎功能異常、白細胞減少等。