76144-81-5
中文名稱
米屈肼
英文名稱
Mildronate
CAS
76144-81-5
分子式
C6H14N2O2
MDL 編號(hào)
MFCD00876389
分子量
146.188
MOL 文件
76144-81-5.mol
更新日期
2024/11/01 11:28:22
76144-81-5 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸鹽米屈肼
米曲肼
3-(2,2,2-三甲基肼)丙酸鹽二水合物
英文別名
2-(2-carboxyethyl)-1,1,1-trimethylhydrazinium hydroxide inner salt3-(2,2,2-trimethylhydrazine)propionate
MILDRONATE
Mildonate
3-(2,2,2-Trimethylhydrazinium)propionate
2-(2-Carboxyethyl)-1,1,1-trimethyl Hydrazinium Inner Salt
Meldomiun
MET88
Quateri
3-(trimethylammonioamino)propanoate
Quaterin
1,1,1-Trimethylhydrazinium 2-propionate
2-(2-Carboxylatoethyl)-1,1,1-trimethylhydrazinium
3-[(Trimethylaminio)amino]propionic acidanion
N-Trimethyl-hydrazine-3-propionate
物理化學(xué)性質(zhì)
熔點(diǎn)85-900C
儲(chǔ)存條件Refrigerator
溶解度少許溶于甲醇和水
形態(tài)固體
顏色白色至灰白色
穩(wěn)定性吸濕性
CAS 數(shù)據(jù)庫(kù)76144-81-5(CAS DataBase Reference)
常見(jiàn)問(wèn)題列表
心臟保護(hù)藥
米屈肼(又稱THP，MET-88和mildronate)是一種新型心臟保護(hù)藥，是由拉托維亞有機(jī)合成所首先研制開發(fā)的具有全新結(jié)構(gòu)的化合物，1989年由Grindeks公司首次在前蘇聯(lián)上市銷售，目前在拉羅維亞，俄羅斯，烏克蘭，白俄羅斯，阿塞拜疆，亞美尼亞，摩爾多瓦，立陶宛等15個(gè)國(guó)家上市，該藥是肉毒堿的結(jié)構(gòu)類似物，可與肉毒堿競(jìng)爭(zhēng)γ-三甲氨基丁內(nèi)鹽羥化酶，減少細(xì)胞中游離肉毒堿及長(zhǎng)鏈乙酰肉毒堿濃度，因此可抑制肉毒堿依賴性的脂肪酸氧化過(guò)程。目前，臨床常用的傳統(tǒng)治療心肌缺血的藥物有下述幾類：硝酸酯類、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑及降血脂類等。它們的作用機(jī)制主要是松弛血管平滑肌，使血管平滑肌和冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，降低心肌耗氧量及降低血脂。因冠心病病人的死亡率仍然居高不下。心肌缺血再灌注時(shí)的代謝紊亂一直受到醫(yī)藥工作者的高度關(guān)注，近年來(lái)，改善心肌代謝的藥物在抗心肌缺血再灌注性損傷方面的作用受到諸多學(xué)者的重視。米曲肼作用部位在線粒體，在細(xì)胞水平改善心肌能量代謝。鑒于此類藥與其它抗心肌缺血藥的明顯區(qū)別，亦稱之為細(xì)胞抗缺血藥。
圖1為米屈肼化學(xué)結(jié)構(gòu)式。
藥理作用
1、米屈肼可改善心肌細(xì)胞的能量代謝過(guò)程，抑制肉毒堿依賴性脂肪酸氧化，強(qiáng)化細(xì)胞內(nèi)糖代謝，通過(guò)無(wú)氧酵解給組織提供能量，改善心肌缺血、缺氧癥狀，可與其它藥物（如血管擴(kuò)張藥、利尿藥等）聯(lián)合用于缺血性心臟病的治療。2、米屈肼可促進(jìn)血液在心臟和大腦缺血區(qū)域的重新分布，用于各種急、慢性腦供血障礙的治療。
3、該藥通過(guò)改善脂肪代謝過(guò)程，可提高人們的工作能力，緩解心理和生理過(guò)度緊張綜合癥，運(yùn)動(dòng)員在訓(xùn)練及比賽過(guò)程中服用該藥可提高運(yùn)動(dòng)成績(jī)。
4、消除慢性酒精中毒病人戒斷綜合癥發(fā)作期間對(duì)其神經(jīng)系統(tǒng)的功能性損害，另外該藥還可改善因營(yíng)養(yǎng)障礙而導(dǎo)致的視網(wǎng)膜血管病變。
5、膜保護(hù)作用：心機(jī)缺血時(shí)引起心肌細(xì)胞的緊張反應(yīng)，使線粒體內(nèi)脂肪酸分解增加，細(xì)胞中脂肪酸代謝物堆積，細(xì)胞膜裝置遭到破壞，細(xì)胞內(nèi)Ca++增加。
6、能量?jī)?yōu)化作用：米屈肼可減少長(zhǎng)鏈酰基肉毒堿的堆積，從而可抑制肉毒堿依賴的脂肪酸氧化，使缺氧心肌的能量代謝從脂肪酸氧化轉(zhuǎn)化為更有利的葡萄糖氧化，即促使糖酵解途徑的厭氧性氧化，故本品具有抗缺氧效用和心臟保護(hù)活性。
7、對(duì)能量代謝酶的影響：米屈肼還能阻止異丙腎上腺素誘導(dǎo)加強(qiáng)的血中乳酸脫氫酶（心肌特異同工酶）肝臟異生活性，防止肌酸磷酸激酶活性的增加。
8、對(duì)肉毒堿排泄的影響：另有研究表明，米屈肼在體內(nèi)除競(jìng)爭(zhēng)性抑制丁酸甜菜堿羥化酶，阻斷肉毒堿的生物合成外，還競(jìng)爭(zhēng)性的影響肉毒堿在腎臟的重吸收。
9、對(duì)缺血心臟的保護(hù)：在心肌缺血區(qū)域，阻塞的前降支不僅降低了組織水平的ATP、ADP和肌磷酸，還增加了組織水平的AMP和乳酸鹽，降低能荷潛勢(shì)的價(jià)值。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明米屈肼可抑制脂肪酸的β-氧化從而對(duì)缺血心肌的能量代謝是非常有利的。
本信息由Chemicalbook曉楠編輯（2015-08-20）。
適應(yīng)癥
心血管疾病-穩(wěn)定性心絞痛，慢性心力衰竭，心肌病，功能性心血管系統(tǒng)故障；急性和慢性局部缺血發(fā)作；高負(fù)荷生理和心理情緒下工作能力降低；腦血管疾病、腦部損傷和腦炎后的恢復(fù)期。酒精戒斷癥狀。生物活性
Mildronate (Meldonium, MET-88, Quaterin) 是一種γ-丁酰甜菜堿(GBB)羥化酶介導(dǎo)的L-肉堿生物合成的抑制劑，并且可以作為腎臟肉毒堿重吸收的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。靶點(diǎn)
| Target | Value |
| GBB hydroxylase |
體外研究
Mildronate (40 μM)抑制γ-丁酰甜菜堿羥化酶與γ-丁酰甜菜堿的反應(yīng)，K m 和V max 分別為36.8 μM和0.08 nmol/min/mg蛋白質(zhì)。
體內(nèi)研究
Mildronate對(duì)大鼠口服給藥10天(150毫克/千克)使心肌游離肉堿和長(zhǎng)鏈?；鈮A的含量分別減少63.7%和74.3%。Mildronate治療(100 毫克/千克，口服)后給藥異丙腎上腺素，與只給藥異丙腎上腺素的大鼠相比，游離肉堿濃度降低48.7％。Mildronate優(yōu)先給藥能夠有效保護(hù)心肌免受異丙腎上腺素誘導(dǎo)的ATP含量和心肌能量電荷的變化帶來(lái)的損傷，也會(huì)防止肌酸磷酸激酶和乳酸脫氫酶活性的升高。在小鼠心臟中，Mildronate (200毫克/千克)長(zhǎng)期治療顯著增加35%胰島素刺激的糖攝取，并增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(1.7倍增加)，己糖激酶II (2.1倍增加)，胰島素受體蛋白質(zhì)(2.5倍增加)和肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶IA (2.2倍增加)的表達(dá)。Mildronate長(zhǎng)期治療，統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著減少供給狀態(tài)的血糖，使其從6 mM減少為5 mM。Mildronate降低小鼠腦組織中疊氮胸苷誘導(dǎo)的改變。Mildronate (50毫克/千克)使增加的半胱天冬酶-3，細(xì)胞凋亡易感蛋白(CAS)和iNOS的表達(dá)正常化。Mildronate也會(huì)使細(xì)胞色素C氧化酶(COX)的表達(dá)的改變正?；?，并減少神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)和細(xì)胞浸潤(rùn)的表達(dá)。Mildronate在2型糖尿病的Goto-Kakizaki大鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭斜憩F(xiàn)出保護(hù)作用。Mildronate (200 毫克/千克)治療同時(shí)降低給予食物和禁食狀態(tài)的血糖。Mildronate強(qiáng)烈抑制果糖胺的積累和疼痛敏感性的損失(減少75%)，也會(huì)改善增強(qiáng)的Goto-Kakizaki大鼠主動(dòng)脈環(huán)對(duì)苯腎上腺素的收縮反應(yīng)。此外，在Mildronate處理的心臟中，心肌梗塞的壞死區(qū)域顯著減少30%。