639089-54-6
中文名稱
陶扎色替
英文名稱
Tozasertib
CAS
639089-54-6
分子式
C23H28N8OS
分子量
464.59
MOL 文件
639089-54-6.mol
更新日期
2024/10/25 11:17:10
639089-54-6 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
陶扎色替陶扎色替VX-860
陶扎色替 VX-680
陶扎色替、VX-680、MK-0457
VX-680/MK-0457,陶扎色替
N-[4-[[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-2-嘧啶基]硫]苯基]環(huán)丙烷甲酰胺
N-[4-({4-[(3-METHYL-1H-PYRAZOL-5-YL)AMINO]-6-(4-METHYLPIPERAZIN-1-YL)PYRIMIDIN-2-YL}SULFANYL)PHENYL]CYCLOPROPANECARBOXAMIDE
英文別名
VX 680VX-860
MK 0457
Tozasertib
L-001281814
VX-680/MK-0457
Tozasertib/VX-680
VX-680(Tozasertib)
MK-0457,Tozasertib
Tozasertib Free Base
所屬類別
生物化工：Aurora Kinase 抑制劑物理化學(xué)性質(zhì)
熔點(diǎn)248-253°C (dec.)
密度1.40±0.1 g/cm3(Predicted)
儲(chǔ)存條件2-8°C
溶解度溶于 DMSO（高達(dá) 100 mg/ml）。
酸度系數(shù)(pKa)14.09±0.70(Predicted)
形態(tài)粉末
顏色白色至米色
穩(wěn)定性自購(gòu)買之日起 1 年內(nèi)保持穩(wěn)定。 DMSO 中的溶液可在 -20° 下保存長(zhǎng)達(dá) 3 個(gè)月。
應(yīng)用領(lǐng)域
用途1
VX-680的藥物是Vertex Pharmaceuticals(VRTX)的產(chǎn)品，它是第一種以?shī)W羅拉激酶(Aurora kinases)為目標(biāo)，阻止腫瘤增長(zhǎng)的藥物。該藥物主要用于治療血液腫瘤、結(jié)腸癌和乳腺癌。常見(jiàn)問(wèn)題列表
生物活性
Tozasertib (VX-680, MK-0457)是一種pan-Aurora抑制劑，對(duì)Aurora A作用最強(qiáng)，無(wú)細(xì)胞試驗(yàn)中Kiapp為0.6 nM，而對(duì)Aurora B/Aurora C的作用較弱，對(duì)Aurora A選擇性比其他55種激酶高100倍。唯二的例外是 Fms-related tyrosine kinase-3 (FLT-3) 和 BCR-ABL tyrosine kinase，也可被 Tozasertib 抑制，對(duì)應(yīng)的Ki值均為30 nM和30 nM。Tozasertib 可誘導(dǎo)凋亡和自噬。Phase 2。靶點(diǎn)
| Target | Value |
|
Aurora A
(Cell-free assay) | 0.6 nM(Ki app) |
|
Aurora C
(Cell-free assay) | 4.6 nM(Ki app) |
|
Aurora B
(Cell-free assay) | 18 nM(Ki app) |
|
FLT3
(Cell-free assay) | 30 nM(Ki) |
|
Bcr-Abl
(Cell-free assay) | 30 nM(Ki) |
體外研究
雖然VX-680具有多激酶特性，VX-680卻誘導(dǎo)相似的細(xì)胞毒性，IC50約為300 nM，在G2/M期，核內(nèi)復(fù)制期，及轉(zhuǎn)染ABL或FLT-3激酶的BaF3細(xì)胞凋亡時(shí)，顯示一個(gè)Aurora B 類似的抑制表現(xiàn)型。VX-680抑制CAL-62細(xì)胞增殖，這種作用存在時(shí)間依賴性。用VX-680處理14天，明顯降低群體的數(shù)量和大小，處理8305C下降達(dá)到70%，處理CAL-62, 8505C,和BHT-101下降達(dá)到90%。用VX-680處理不同ATC細(xì)胞，抑制細(xì)胞增殖，IC50為25到150 ?nM，這種作用存在時(shí)間和劑量依賴性。在軟瓊脂中，VX-680明顯削弱不同細(xì)胞系形成群落的能力。caspase-3的活性分析顯示VX-680誘導(dǎo)不同細(xì)胞凋亡。VX-680處理CAL-62 細(xì)胞12小時(shí)，形成DNA含量≥4N細(xì)胞累積物。微速攝影分析顯示VX-680處理的CAL-62細(xì)胞離開(kāi)細(xì)胞中期。VX-680可以抑制組蛋白H3的磷酸化作用。 VX-680作用于攜帶T315I突變的BCR-Abl的病人樣本，具有明顯抑制活性。
體內(nèi)研究
VX-680作用于人類AML(HL-60)移植瘤模型明顯降低腫瘤尺寸。VX-680按75 mg/kg劑量給藥實(shí)驗(yàn)鼠,每天腹腔注射兩次，持續(xù)13天,與對(duì)照組相比，平均腫瘤體積下降達(dá)98%。腫瘤體積比實(shí)驗(yàn)之前初始體積小很多。按12.5 mg/kg劑量每天給藥兩次，腫瘤生長(zhǎng)也明顯降低，這種作用存在劑量依賴性。VX-680耐受性很好，只有在使用高劑量時(shí)可以觀察到實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體重稍微降低。通過(guò)比較cisplatin,按5.4 mg/kg劑量給藥，每四天腹腔注射一次，一共進(jìn)行三次，抑制腫瘤生長(zhǎng)只達(dá)9%。VX-680作用于胰臟和結(jié)腸移植瘤，也引起腫瘤衰退。VX-680靜脈注射給藥攜帶HCT116腫瘤的實(shí)驗(yàn)鼠，顯示很強(qiáng)的抗癌活性。使用高劑量VX-680(每小時(shí)2 mg/kg)處理，明顯提高效果，比實(shí)驗(yàn)錢的初始腫瘤平均尺寸下降56%。