209216-23-9
中文名稱
恩替卡韋一水合物
英文名稱
Entecavir hydrate
CAS
209216-23-9
分子式
C12H17N5O4
MDL 編號(hào)
MFCD09754448
分子量
295.294
MOL 文件
209216-23-9.mol
更新日期
2024/10/29 11:31:15
209216-23-9 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
9-(4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲基環(huán)戊-1-基)鳥(niǎo)嘌呤水合物恩替卡韋一水合物
恩替卡韋一水物
恩替卡韋/9-(4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲基環(huán)戊-1-基)鳥(niǎo)嘌呤水合物
英文別名
2-amino-1,9-dihydro-9-[(1s,3r,4s)-4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-methylenecyclopentyl]-6h-purin-6-one monohydrateentecavir hydrate
ENTECAVIR MONOHYDRATE
2-Amino-1,9-dihydro-9-[(1S,3R,4S)-4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-methylenecyclopentyl]-6H-purin-6-one monohydrate
Entecavir hydrate / 2-Amino-1,9-dihydro-9-[(1S,3R,4S)-4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-methylenecyclopentyl]-6H-purin-6-one monohydrate
所屬類別
原料藥：抗病毒類藥物理化學(xué)性質(zhì)
外觀性狀恩替卡韋一水合物(209216-23-9)為白色或類白色結(jié)晶粉末，無(wú)臭，在二甲基甲酰胺中溶解，甲醇中略溶，乙醇和水中微溶，在乙腈或丙醇中幾乎不溶
熔點(diǎn)>220°
比旋光度D +35.0° (c = 0.38 in water)
密度1.81
儲(chǔ)存條件Keep in dark place,Sealed in dry,Store in freezer, under -20°C
溶解度可溶于DMSO（少量）、甲醇（少量）、水（少量、加熱、超聲處理）
形態(tài)固體
顏色白色至灰白色
Merck14,3595
InChIInChI=1/C12H15N5O3.H2O/c1-5-6(3-18)8(19)2-7(5)17-4-14-9-10(17)15-12(13)16-11(9)20;/h4,6-8,18-19H,1-3H2,(H3,13,15,16,20);1H2/t6-,7-,8-;/s3
InChIKeyYXPVEXCTPGULBZ-UQHDSAJHNA-N
SMILESC=C1[C@@H]([C@@H](O)C[C@@H]1N1C=NC2C(NC(N)=NC1=2)=O)CO.O |&1:2,3,6,r|
CAS 數(shù)據(jù)庫(kù)209216-23-9(CAS DataBase Reference)
安全數(shù)據(jù)
警示詞危險(xiǎn)
危險(xiǎn)性描述H351-H372
防范說(shuō)明P201-P202-P260-P264-P270-P308+P313
安全說(shuō)明24/25
海關(guān)編碼29339900
常見(jiàn)問(wèn)題列表
抗病毒藥
恩替卡韋一水合物是一種新型的環(huán)戊酰鳥(niǎo)苷類抗乙肝病毒藥物，藥理作用與恩替卡韋相似，臨床上適用于病毒復(fù)制活躍，血清轉(zhuǎn)氨酶ALT持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)顯示有活動(dòng)性病變的慢性成人乙型肝炎的治療。本品為鳥(niǎo)嘌呤核苷類似物，對(duì)乙肝病毒(HBV)多聚酶具有抑制作用。它能夠通過(guò)磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，三磷酸鹽在細(xì)胞內(nèi)的半衰期為15小時(shí)。通過(guò)與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥(niǎo)嘌呤核苷競(jìng)爭(zhēng)，恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒多聚酶(逆轉(zhuǎn)錄酶)的所有三種活性：
(1) HBV多聚酶的啟動(dòng)。
(2) 前基因組mRNA逆轉(zhuǎn)錄負(fù)鏈的形成。
(3) HBVDNA正鏈的合成。
恩替卡韋三磷酸鹽對(duì)HBV DNA多聚酶的抑制常數(shù)(Ki)為0.0012μm。恩替卡韋三磷酸鹽對(duì)細(xì)胞的α、β、δDNA多聚酶和線粒體γDNA多聚酶抑制作用較弱，Ki值為18至160μm。
抗病毒活性
在轉(zhuǎn)染了野生型乙肝病毒的人類HepG2細(xì)胞中，恩替卡韋抑制50%病毒DNA合成所需濃度(EC50)為0.004μm。恩替卡韋對(duì)拉米夫定耐藥病毒株(rtL180M，rtM204V)的EC50的中位值是0.026μm(范圍0.01至0.059μm)，而恩替卡韋對(duì)在細(xì)胞培養(yǎng)液中生長(zhǎng)的1型人類免疫缺陷病毒(HIV)無(wú)臨床相關(guān)活性(EC50>10μm)。每天或每周一次使用本品能降低北美土撥鼠和鴨的肝炎病毒DNA水平。對(duì)5只北美土撥鼠的長(zhǎng)期研究表明，每周口服0.5mg/kg恩替卡韋(相當(dāng)于人體1.0mg的劑量)能將其中的3只土撥鼠的病毒DNA保持在不可測(cè)水平(病毒DNA水平<200拷貝/mL，PCR法)長(zhǎng)達(dá)3年之久。在任何使用該藥治療長(zhǎng)達(dá)3年的動(dòng)物中，未發(fā)現(xiàn)HBV多聚酶發(fā)生與恩替卡韋耐藥相關(guān)的變化。耐藥性
體外研究：在細(xì)胞試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，拉米夫定耐藥的病毒株對(duì)恩替卡韋的顯性敏感性降低8至30倍。如果乙肝病毒多聚酶本來(lái)就存在對(duì)拉米夫定耐藥的氨基酸置換(rtL180M和/或rtM204V/I)，再加上rtT184，rtS202或rtM250位點(diǎn)的置換變異，或者在以上兩種變異同時(shí)發(fā)生的基礎(chǔ)上，無(wú)論是否出現(xiàn)rtI169的置換變異，都會(huì)造成對(duì)恩替卡韋的顯性敏感性降低更多(>70倍)。交叉耐藥：在抗乙肝病毒的核苷類似物藥物中已發(fā)現(xiàn)有交叉耐藥現(xiàn)象，在細(xì)胞試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)恩替卡韋對(duì)拉米夫定耐藥(rtL180M和/或rtM204V/I)的病毒株的抑制作用比野生株減弱8至30倍。恩替卡韋對(duì)阿德福韋耐藥性變異(HBV DNA多聚酶rtN236T或rtA181V變異)的重組病毒也完全敏感。體外試驗(yàn)顯示，從拉米夫定和恩替卡韋都失效的病人中分離出來(lái)的病毒株，對(duì)阿德福韋敏感，但對(duì)拉米夫定依然保持耐藥性。
藥代動(dòng)力學(xué)
吸收：健康人群口服用藥后，本品被迅速吸收，0.5到1.5小時(shí)達(dá)到峰濃度(Cmax)。每天給藥一次，6～10天后可達(dá)穩(wěn)態(tài)，累積量約為兩倍。食物對(duì)口服吸收的影響：進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)高脂餐或低脂餐的同時(shí)口服0.5mg本品會(huì)導(dǎo)致藥物吸收的輕微延遲(從原來(lái)的0.75小時(shí)變?yōu)?.0～1.5小時(shí))，Cmax降低44%～46%，藥時(shí)曲線下面積(AUC)降低18%～20%。因此，本品應(yīng)空腹服用(餐前或餐后至少2小時(shí))。
分布：藥代動(dòng)力學(xué)資料表明，其表觀分布容積超過(guò)全身液體量，這說(shuō)明本品廣泛分布于各組織。體外實(shí)驗(yàn)表明本品與人血漿蛋白結(jié)合率為13%。
代謝和清除：在給人和大鼠服用14C標(biāo)記的恩替卡韋后，未觀察到本品的氧化或乙?；x物，但觀察到少量Ⅱ期代謝產(chǎn)物葡萄糖醛酸糖苷結(jié)合物和硫酸結(jié)合物。恩替卡韋不是細(xì)胞色素P450(CYP450)酶系統(tǒng)的底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑。在達(dá)到血漿峰濃度后，血藥濃度以雙指數(shù)方式下降，達(dá)到終末清除半衰期約需128～149小時(shí)。藥物累積指數(shù)約為每天一次給藥劑量的2倍，這表明其有效累積半衰期約為24小時(shí)。本品主要以原形通過(guò)腎臟清除，清除率為給藥量的62%～73%。腎清除率為360～471mL/min，且不依賴于給藥劑量，這表明恩替卡韋同時(shí)通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)和網(wǎng)狀小管分泌。
臨床評(píng)價(jià)
1. 恩替卡韋有很強(qiáng)的抗病毒能力，長(zhǎng)期應(yīng)用耐藥發(fā)生率較低，對(duì)肝細(xì)胞內(nèi)cccDNA可能有直接抑制作用，可有效地治療慢性乙型肝炎，療效優(yōu)于拉米夫定。2. 恩替卡韋對(duì)初治患者治療1年時(shí)的耐藥發(fā)生率為0，但對(duì)已發(fā)生YMDD變異患者治療1年時(shí)的耐藥發(fā)生率為5.8%。3. 恩替卡韋對(duì)拉米夫定耐藥 (rtL180M和/或rtM204V/I) 的病毒株的抑制作用比野生株減弱8至30倍，所以對(duì)拉米夫定耐藥患者的治療劑量應(yīng)增加至 1.0mg。恩替卡韋對(duì)阿德福韋耐藥性變異 (HBVDNA多聚酶rtN236T或 rtA181V變異) 的病毒敏感。恩替卡韋耐藥的病毒株對(duì)阿德福韋敏感，但對(duì)拉米夫定依然保持耐藥性。
不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)
在中國(guó)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，本品最常見(jiàn)的不良反應(yīng)有：ALT升高、疲勞、眩暈、惡心、腹痛、腹部不適、上腹痛、肝區(qū)不適、肌痛、失眠和風(fēng)疹。這些不良反應(yīng)多為輕到中度。在與拉米夫定對(duì)照的試驗(yàn)中，本品不良事件的發(fā)生率與拉米夫定相當(dāng)。在腎功能不全的患者中，恩替卡韋口服清除率隨肌酐清除率的降低而降低。肌酐清除率<50 ml/分的患者(包括接受血液透析或CAPD治療的患者)應(yīng)調(diào)整用藥劑量。
恩替卡韋對(duì)妊娠婦女影響的研究尚不充分。只有當(dāng)對(duì)胎兒潛在的風(fēng)險(xiǎn)利益作出充分的權(quán)衡后，方可使用本品。目前尚無(wú)資料提示本品能影響HBV的母嬰傳播，因此，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施以防止新生兒感染HBV。恩替卡韋可從大鼠乳汁分泌。但人乳中是否有分泌仍不清楚，所以不推薦服用本品的母親哺乳。