196618-13-0
中文名稱
奧司他韋
英文名稱
Oseltamivir
CAS
196618-13-0
分子式
C16H28N2O4
分子量
312.4
MOL 文件
196618-13-0.mol
更新日期
2024/12/23 11:18:57
196618-13-0 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
達菲奧塞米韋
奧司他韋
奧司他韋磷酸酯
奧司他韋(含磷酸鹽)
OSELTAMIVIR奧司他韋
(3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-環(huán)己烯-1-甲酸乙酯
英文別名
TaMvirTAMIFLU
GS 4104
GOP-A-Flu
OSELTAMIVIR
OSTELTAMIVIR
TaMiflu-Free
Oseltamivir (free base)
(3R,5S)-ethyl 4-acetamido-5-amino-3-(pentan-3-yloxy)cyclohex-1-enecarboxylate
(3R,4R,5S)-Ethyl 4-acetamido-5-amino-3-(pentan-3-yloxy)cyclohex-1-enecarboxylate
所屬類別
原料藥：抗病毒類藥物理化學(xué)性質(zhì)
熔點107-108 °C
沸點473.3±45.0 °C(Predicted)
密度1.08±0.1 g/cm3(Predicted)
儲存條件Keep in dark place,Sealed in dry,2-8°C
溶解度Chloroform (Sparingly), DMSO (Slightly), Ethyl Acetate (Slightly), Methanol (Slightly)
酸度系數(shù)(pKa)7.7 (25°); 6.6 (70°)
形態(tài)固體
顏色灰白色至淺米色
穩(wěn)定性吸濕性
CAS 數(shù)據(jù)庫196618-13-0
安全數(shù)據(jù)
常見問題列表
抗流感藥
磷酸奧司他韋(oseltamivir phosphate)是1999年上市的神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑抗流感藥，商品名Tamiflu(特敏福，亦稱“達菲”)。它首先由吉利德科技(Gilead Sciences)發(fā)現(xiàn)，隨后與羅氏公司(Roche)聯(lián)合開發(fā)并在美國獲準上市。磷酸奧司他韋是第一個口服有效的神經(jīng)氨酸苷酶抑制劑藥物，對流感A型和B型病毒均有效。奧司他韋口服后經(jīng)肝臟和腸道酯酶迅速催化轉(zhuǎn)化為其活性代謝物奧司他韋羧酸，奧司他韋羧酸的構(gòu)型與神經(jīng)氨酸的過渡態(tài)相似，能夠競爭性地與流感病毒神經(jīng)氨酸酶(NA)的活動位點結(jié)合，因而是一種強效的高選擇性的流感病毒NA抑制劑(NAIs)，它主要通過干擾病毒從被感染的宿主細胞中釋放，從而減少甲型或乙型流感病毒的傳播。因此，磷酸奧司他韋屬于前體藥物。目前，磷酸奧司他韋(達菲)仍然是公認的已經(jīng)上市藥物中治療甲型H1N1流感最有效的藥物之一，2004年7月在我國獲準上市。
藥理作用
磷酸奧司他韋是其活性代謝產(chǎn)物的藥物前體，其活性代謝產(chǎn)物(奧司他韋羧酸鹽)是選擇性的流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑。神經(jīng)氨酸酶是病毒表面的一種糖蛋白酶，其活性對新形成的病毒顆粒從被感染細胞中釋放和感染性病毒在人體內(nèi)進一步播散至關(guān)重要。磷酸奧司他韋的活性代謝產(chǎn)物能夠抑制甲型和乙型流感病毒的神經(jīng)氨酸酶活性。在體外對病毒神經(jīng)氨酸酶活性的半數(shù)抑制濃度低至納克水平。在體外觀察到活性代謝產(chǎn)物抑制流感病毒生長，在體內(nèi)也觀察到其抑制流感病毒的復(fù)制和致病性。本品通過抑制病毒從被感染的細胞中釋放，從而減少了甲型或乙型流感病毒的播散。對自然獲得的和實驗室性流行性感冒進行的研究顯示：應(yīng)用磷酸奧司他韋并沒有影響人體對感染產(chǎn)生正常的體液免疫反應(yīng)。對滅活疫苗的抗體反應(yīng)并沒有受磷酸奧司他韋治療的影響。本信息由ChemicalBook的曉楠編輯整理。
藥動學(xué)
【吸收】口服給藥后，奧司他韋很容易被胃腸道吸收，大部分被肝、腸酯酶轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物。至少75%的口服劑量以活性代謝產(chǎn)物的形式進人體循環(huán)。同活性代 謝物相比，藥物前體的存在小于5%。藥物 前體和其代謝產(chǎn)物的血漿濃度與服用劑量成比例，并且不受進食影響。【分布】活性代謝產(chǎn)物的平均分布容積在人體中大約是23 L。對白鼬，大鼠和兔的研究顯示，藥物的活性部分可以到達所有被流 感病毒侵犯的靶組織。研究顯示，在口服給予磷酸奧司他韋后，其活性代謝產(chǎn)物在肺、氣 管、支氣管肺泡灌洗液、鼻黏膜、中耳這些部分都有積聚?；钚源x產(chǎn)物與人血漿蛋白的結(jié)合可以忽略不計(大約3%)。
【代謝】磷酸奧司他韋大部分被位于肝臟和腸道的酯酶轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物。磷酸奧司他韋或其活性代謝產(chǎn)物都不是主要細胞色素同工酶的底物或抑制劑。所以不大可能因為這些酶的競爭抑制而引發(fā)藥物間相互作用。
【消除】吸收的奧司他韋主要(>90%)通 過轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物而清除?；钚源x產(chǎn)物不再被進一步代謝，而是由尿排泄。在大多數(shù)受試者，活性代謝產(chǎn)物的達峰血漿濃度以半衰期6～10 h降低。超過99%的活性代謝產(chǎn)物由腎臟排泄。腎臟的清除率(18.8 L/ h)，超過腎小球濾過率(7.5 L/h)，表明除了腎小球濾過外，還有腎小管排泄這一途徑。 口服經(jīng)放射性物質(zhì)標記過的藥物后，只有不超過20%的劑量由糞便排泄。
適應(yīng)癥
奧司他韋是第一個被制成口服制劑的神經(jīng)氨酸酶抑制劑，用于預(yù)防和治療流行性感冒(主要為甲型和乙型流感)。它可以在人體內(nèi)轉(zhuǎn)化成為對流感病毒神經(jīng)氨酸酶有抑制作用的活性代謝物。已知流感病毒的復(fù)制周期分為以下階段反復(fù)進行：病毒表面的糖蛋白激血素(HA)水解激活→HA與細胞表面特異的神經(jīng)氨酸酶受體結(jié)合→宿主細胞攝粒，病毒與核內(nèi)體膜融合→核殼體脫去外殼→增殖(合成病毒RNA和mRNA)→新生成的病毒在神經(jīng)氨酸酶作用下從宿主細胞表面釋放。奧司他韋的活性代謝物可以抑制甲、乙型流感病毒顆粒的釋放和傳播。本品口服后活性代謝物可以進入氣管、肺泡、鼻黏膜等流感病毒所在的部位。半衰期6～10小時，主要由腎臟排泄。本品除可治療流感外，對流感也有預(yù)防作用。合成方法
1，4-丁二烯451和丙烯酸三氟乙酯452在(S)-脯氨酸衍生的手性催化劑存在下發(fā)生高度區(qū)域和立體選擇性Diels-Alder環(huán)加成反應(yīng)，生成光學(xué)純(>97% ee) 的環(huán)己烯-4-羧酸三氟乙酯450，收率達97%，接著在三氟乙醇中與氨發(fā)生氨解反應(yīng)定量得 到環(huán)己烯-4-羧酰胺449，再用三氟甲磺酸三甲基硅基酯(TMSOTf)和三乙胺在戊烷中于 0℃～23℃條件下處理30 min后，與碘在乙醚和四氫呋喃(10：1)中于0℃～23℃條件下反 應(yīng)2 h制得碘代內(nèi)酰胺產(chǎn)物448，收率達84%。中間體448與碳酸酐二叔丁基酯(BOC2O)反應(yīng)得到其內(nèi)酰胺N-叔丁氧羰基(Boc)保 護的碘代內(nèi)酰胺產(chǎn)物447，收率達99%，接著在有機堿1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]-7-十一烯 (DBU)作用下發(fā)生碘消除反應(yīng)得到N-Boc保護的環(huán)己烯內(nèi)酰胺產(chǎn)物446，收率達96%，繼 而與N-溴代丁二酰亞胺(NBS)在偶氮二異丁腈(AIBN)催化下在四氯化碳中回流反應(yīng)2 h 得到雙鍵移位的N-Boc保護的溴代環(huán)己烯內(nèi)酰胺產(chǎn)物445，收率達95%。
中間體445用無機堿碳酸銫的乙醇液處理，發(fā)生溴消除及內(nèi)酰胺開環(huán)反應(yīng)定量得到5- 叔丁氧羰酰氨基-1，3-環(huán)己二烯-1-羧酸乙酯444，再在路易氏酸SnBr4催化下于-40℃的 乙腈中，與N-溴代乙酰胺(NBA)發(fā)生完全的區(qū)域和立體選擇性雙鍵加成反應(yīng)生成3-乙酰 氨基-4-溴-5-叔丁氧羰酰氨基-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯443，收率達75%;繼而在-40℃的 二甲醚中，與四正丁基溴化銨和非親核性強堿雙-(三甲基硅基)氨基鉀(KHMDS)反應(yīng)10 min 便關(guān)環(huán)得到氮雜環(huán)丙烷產(chǎn)物N-乙?；?3，4-環(huán)亞氨基-5-叔丁氧羰酰氨基-1-環(huán)己烯-1-羧 酸乙酯442，收率達82%;接著，用3-戊醇在催化量三氟甲磺酸銅的作用下，于0℃對其氮雜環(huán) 丙烷環(huán)發(fā)生高度立體及區(qū)域選擇性開環(huán)反應(yīng)得到(3R，4R，5S)-3-(1-乙基丙氧基)-4-乙酰氨 基-5-叔丁氧羰酰氨基-1-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯441，收率達61%。最后，中間體441在乙醇 中與磷酸反應(yīng)，在脫去叔丁氧羰基(Boc)保護的同時，與磷酸成鹽得到磷酸奧司他韋424。
圖2為人工合成奧司他韋化學(xué)反應(yīng)路線圖。 該合成路線由1990年諾貝爾化學(xué)獎獲得者哈佛大學(xué)著名化學(xué)家Corey E.J.于2006年6月研究報道。Corey合成路線具有以下顯著優(yōu)點：①原料廉價并能充足供應(yīng)；②避免了易爆炸的疊氮類中間體的合成；③總收率比較高(～30%)；④實現(xiàn)了對映異構(gòu)、區(qū)域選擇和非對映異構(gòu)的選擇性合成控制。
藥物相互作用
藥理和藥代動力學(xué)研究數(shù)據(jù)表明，磷酸奧司他韋和其他藥物之間基本上沒有明顯臨床意義的相互作用。西咪替丁不影響奧司他韋或其活性代謝產(chǎn)物的血漿濃度。
聯(lián)合給藥丙磺舒，由于腎小管對活性產(chǎn)物的分泌降低，導(dǎo)致活性代謝產(chǎn)物的血漿水平提高兩倍。但與丙磺舒合用時不需要調(diào)整藥物劑量。
研究表明，腎臟對活性代謝產(chǎn)物的排泄 是由腎小球濾過和通過陰離子通道的腎小管排泌共同完成的。不可能發(fā)生臨床重要的藥物相互作用，包括對腎小管分泌的競爭。因為這些藥物的安全范圍是已知的，磷酸奧司他韋活性代謝產(chǎn)物的排泄包括腎小球濾過和腎小管排泄，而且這兩個通路的排泄容量是很大的。
與撲熱息痛合用，奧司他韋和其活性代謝產(chǎn)物或撲熱息痛的血漿濃度均沒有改變。
在Ⅲ期臨床研究中，磷酸奧司他韋曾和一些常用藥合用，比如ACE抑制劑(依那普利，開搏通)，噻嗪類利尿劑(芐氟噻嗪)，抗生素(青霉素，頭孢菌素)，H2受體阻滯劑(雷尼替丁，西米替丁)，β受體阻滯劑(心得安)和止痛劑(阿司匹林，布洛芬和撲熱息痛)。合用這些藥物并沒有導(dǎo)致不良反應(yīng)或其發(fā)生率有改變。
磷酸奧司他韋被主要分布在肝和腸道的 酯酶迅速轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物。與競爭酯酶有關(guān)的藥物相互作用在文獻中沒有深入報道。奧司他韋和其活性代謝物的低蛋白結(jié)合率表明，不可能發(fā)生藥物置換性相互作用。
體外研究表明，磷酸奧司他韋或者其活性代謝物都不是P450混合功能氧化酶或葡 萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的良好底物，與P450同工酶有關(guān)的藥物相互作用是不可能的。
本藥與口服避孕藥之間無藥物相互作用的機制。
不良反應(yīng)
1.胃腸道：常見惡心、嘔吐、 腹痛、腹瀉，偶有發(fā)生胰腺炎的報道。2.肝臟：有引起肝酶升高及肝炎個案報道。
3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)：常見頭痛、失眠，尚有頭暈、眩暈。
4.呼吸系統(tǒng)：可引起咽痛、 咳嗽、鼻塞、支氣管炎、喉部水腫、支氣管痙攣。
5.血液：可見白細胞降低，嗜酸性粒細胞增多。
6.皮膚：可引起皮炎、皮疹、 大皰疹等。
7.其他：偶有發(fā)生血管性水 腫的報道，尚有血尿、乏力、面部水腫等。
注意事項
對肌酐清除率小于30 ml/分的患者，需要做劑量調(diào)整。上市后監(jiān)測收到使用奧司他韋(達菲)發(fā)生自我傷害和譫妄的報告。服用奧司他韋(達菲)，尤其是兒童服用奧司他韋(達菲)可能增加自我傷害、短期意識混亂等風(fēng)險，應(yīng)加強對服藥者行為的監(jiān)測，如出現(xiàn)行為異常跡象，應(yīng)立即就醫(yī)。除非臨床需要，在使用減毒活流感疫苗2周內(nèi)不應(yīng)服用奧司他韋(達菲)，在服用奧司他韋(達菲)后48小時內(nèi)不應(yīng)使用減毒活流感疫苗。