147511-69-1
中文名稱
匹伐他汀
英文名稱
Pitavastatin
CAS
147511-69-1
分子式
C25H24FNO4
MDL 編號(hào)
MFCD04113054
分子量
421.46
MOL 文件
147511-69-1.mol
更新日期
2025/01/14 09:41:00
147511-69-1 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
(3R,5S,6E)-7-(2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)-3,5-二羥基庚-6-烯酸匹伐他汀
英文別名
ITAVASTATINPITAVASTATIN
monocalciumbis{(3r,5s,6e)-7-[2-cyclopyl-4-(4-fluorophenyl)-3-quinolyl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoate}
PitavastatinCa
PITVASTATIN
(3R,5S,6E)-7-(2-Cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)quinolin-3-yl)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid
物理化學(xué)性質(zhì)
熔點(diǎn)182 - 185°C
沸點(diǎn)692.0±55.0 °C(Predicted)
密度1.352±0.06 g/cm3(Predicted)
儲(chǔ)存條件-20°C, Hygroscopic
溶解度可溶于氯仿（少許）、甲醇（少許）
酸度系數(shù)(pKa)4.24±0.10(Predicted)
形態(tài)固體
顏色白色至灰白色
穩(wěn)定性吸濕性
CAS 數(shù)據(jù)庫(kù)147511-69-1(CAS DataBase Reference)
安全數(shù)據(jù)
警示詞警告
危險(xiǎn)性描述H302-H315-H319-H335
防范說(shuō)明P261-P305+P351+P338
毒害物質(zhì)數(shù)據(jù)147511-69-1(Hazardous Substances Data)
常見問(wèn)題列表
抗高血脂癥藥
匹伐他汀(pitavastatin，NK—104)是由日本Nissan Chemical公司研發(fā)的一種抗高血脂癥藥，它不僅是一種新型、高效、安全、化學(xué)合成的最具成本效益比的劑效依賴性的他汀類降脂新藥，還是一種較強(qiáng)的3-羥-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA還原酶）還原酶抑制劑、不僅具有強(qiáng)大的降低LDL-C、TC作用，存在顯著的基因多態(tài)性、生物利用度高、半衰期長(zhǎng)、并只有少數(shù)經(jīng)過(guò)CYP2C9代謝。于1999年11月在日本注冊(cè)， 先后于日本( 2003年) 、中國(guó)(2009年) 和美國(guó)（2010年)上市，用于治療原發(fā)性高脂血癥、家族性高膽固醇血癥和混合型血脂紊亂。以上信息由chemicalbook的盧悅編輯整理。
藥理作用
(1)抑制HMG-CoA還原酶 匹伐他汀對(duì)HMG-CoA酶有強(qiáng)力拮抗性抑制作用，IC50值為6.8 nmol/L，其作用強(qiáng)度是辛伐他汀的24倍，是氟伐他汀的68倍。(2)阻礙膽固醇的合成 匹伐他汀能夠高效抑制人肝細(xì)胞HepG2中生成膽固醇的過(guò)程，IC50值為5.8 nmol/L，其作用強(qiáng)度是辛伐他汀的29倍，是阿伐他汀的57倍。但是匹伐他汀對(duì)甲羥戊酸生成后膽固醇生成過(guò)程中各酶的抑制作用非常弱。
(3)增大LDL受體密度 匹伐他汀能在1μmol/L的超低濃度下誘導(dǎo)LDS受體mRNA 的合成，使其數(shù)量增加，導(dǎo)致LDL受體密度增大，從而促進(jìn)LDL的清除，使血漿LDL-膽固醇濃度及血漿總甘油三酸酯濃度降低。
藥代動(dòng)力學(xué)
人口服匹伐他汀，主要吸收部位是十二指腸和大腸，吸收后在人體內(nèi)的血漿蛋白結(jié)合率在96%以上，選擇性地分布在肝臟，在全身其他組織中的藥物濃度較血漿低或與之相同。匹伐他汀主要在肝臟、腎臟、肺、心臟、肌肉中代謝，代謝物濃度比藥物原型濃度低，經(jīng)糞便排出體外，尿中也有少量藥物排泄，總排泄率幾乎達(dá)到100%。健康成年男子一次口服匹伐他汀0.5～8mg，t1/2約為10h，血漿中藥物原型的cmax和 AUC隨給藥量的增加而增大，反復(fù)服藥未見藥物積蓄。
毒性
(1)急性毒性 大鼠和犬口服匹伐他汀，考察其急性毒性。匹伐他汀對(duì)大鼠的半數(shù)致死量分別約為雄性500～1000 mg/ kg，雌性250～500 mg/kg，對(duì)犬的致死量約為 50～100 mg/kg。(2)長(zhǎng)期毒性 分別對(duì)大鼠、犬和猴進(jìn)行了長(zhǎng)期給藥實(shí)驗(yàn)。從實(shí)驗(yàn)結(jié)果來(lái)看，匹伐他汀的安全劑量分別為大鼠1 mg/kg·d-1(6個(gè)月)，犬0.3mg/kg·d-1(12個(gè)月)，猴3mg/kg· d-1(6個(gè)月)。在給藥期間未發(fā)現(xiàn)服用其他他汀類藥物時(shí)常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)和心肌功能損害。
(3)致癌、致突變性 小鼠口服1、12、30、 75 mg/kg劑量匹伐他汀，腫瘤發(fā)生率較對(duì)照組無(wú)顯著增加。在染色體異常試驗(yàn)中，在最高濃度625μg/ml下結(jié)果呈陽(yáng)性，但在相同濃度下，基因突變恢復(fù)試驗(yàn)、小核試驗(yàn)(in vivo) 和UDS試驗(yàn)(in vivo)結(jié)果均為陰性。
臨床研究
Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示匹伐他汀在1，2，4mg劑量下對(duì)高血脂患者有臨床治療意義。Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果確定了匹伐他汀對(duì)治療高血脂癥的最佳用量為2 mg/d。 Ⅲ期藥效比較試驗(yàn)結(jié)果表明匹伐他汀降低 Tc和LDL-c效果比氟伐他汀好，而且安全性上無(wú)顯著差異。在日本國(guó)內(nèi)進(jìn)行的多中心長(zhǎng)期給藥試驗(yàn)表明用藥量在1～4mg/d范圍內(nèi)可有效控制血脂水平。上述試驗(yàn)結(jié)果證明了匹伐他汀臨床上治療高血脂癥的有效性。臨床應(yīng)用
1.降脂作用，降低血液中低密度脂蛋白和甘油三酯水平能預(yù)防和逆轉(zhuǎn)冠心病的發(fā)生和發(fā)展。2.抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。
3.促進(jìn)血管新生作用。
4.抗炎癥作用。
5.激活體內(nèi)高分子脂聯(lián)素。
6.抗氧化應(yīng)激。
消旋體拆分法合成匹伐他汀
圖1為消旋體拆分法合成匹伐他汀。
不良反應(yīng)
1.常見的不良反應(yīng)是腹痛、便秘等胃腸道不適，偶見血清GOP、GPT、cK上升，但這都屬于HMG-CoA還原酶抑制劑常見的不良反應(yīng)。2.最嚴(yán)重的不良反應(yīng)為橫紋肌溶解和肌病，非常罕見，發(fā)生率為1/1000， 與其他他汀類藥物一致。
3.肌酸激酶（CK）升高、乳酸脫氫酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、γ-谷氨酰胺轉(zhuǎn)肽酶（γ-GTP）、乳酸脫氫酶(LDH)升高，肌痛、胃腸道癥狀、頭痛、頭暈、藥疹、抑郁、倦怠感、麻木、瘙癢等癥狀。
發(fā)展前景
匹伐他汀因用量微小但療效極好而被藥學(xué)界看成是一款“超級(jí)他汀”產(chǎn)品，其已被列為全球18種銷售潛力最大的新藥，預(yù)計(jì)到2008年的銷售額可超過(guò)30億美元，因此匹伐他汀也被形象地稱為第三代他汀中的“重磅炸彈”，發(fā)展前景十分廣闊。