144701-48-4
中文名稱
4'-[[1,4'-二甲基-2'-丙基(2,6'-聯(lián)-1H-苯并咪唑)-1'-甲基]-[1,1'-聯(lián)苯基]-2-羧酸叔丁酯
英文名稱
Telmisartan
CAS
144701-48-4
分子式
C16H18N4O3S
MDL 編號
MFCD00929085
分子量
346.4
MOL 文件
144701-48-4.mol
更新日期
2024/12/22 16:31:03
144701-48-4 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
4-{[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}聯(lián)苯基-2-羧酸5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-甲基亞磺?；?咪唑并(4,5-b)吡啶
泰妥拉唑
替米沙坦
4'-[[2-丙基-4-甲基-6(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基]甲基]-2-聯(lián)苯羧酸
4′-[4-甲基-6-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-丙基-1H-苯并咪唑-1-基甲基]聯(lián)苯基-2-羧酸
替米沙坦 4'-[(1,4'-二甲基-2'-丙基[2,6'-聯(lián)-1氫-苯并咪唑]-1'-基)甲基]-[1,1'-聯(lián)苯]-2-羧酸
4'-[[1,4'-二甲基-2'-丙基[2,6'-聯(lián)-1H-苯并咪唑]-1'-甲基]-[1,1'-聯(lián)苯基]-2-羧酸,二甲基乙基酯
英文別名
RITORTU-199
MICARDIS
BIBR 277
Telmisaran
TIMISHATAN
BIBR 277SE
21829-25-4
TELMISARTAN
TIMETAZIDINE
TelMisartan API
Telmisartan99.5%
4'-[[1,4'-Dimethyl-2
Telmisartan (150 mg)
TelmisartanC33H30N402
TelMisartan (Micardis)
4'-(1,7'-Dimethyl-2'-propyl-1H-
4-chloromethyl-5-methyl-1,3-dioxol-2-tone
4'-((1,7'-Dimethyl-2'-propyl-1H,3'H-[2,5'-bibenzo[d]imidazol]-3'-yl)methyl)-[1,1'-biphenyl]-2-car
4'-[{1,4'-Dimethyl-2'-Propyl[2,6'-Bi-1H-Benzimiaszol]-1'yl}-Methyl}-1,1'-Biphenyl-2-Caroxylic Acid
4'[(1,4'-DIMETHYL-2'-PROPYL[2,6'-BI-1H-BENZIMIDAZOL]-1'-YL)METHYL][1,1'-BIPHENYL]-2-CARBOXYLIC ACID
4'-[(1,4'-DIMETHYL-2'-PROPYL[2,6'-BI-H-BENZIMIDAZOL]-1'-YL)METHYL][1,1'-BIPHENYL]-2-CARBOXYLIC ACID
4''-(1,7''-DIMETHYL-2''-PROPYL-1H-[2,5'']BIBENZOIMIDAZOLYL-3''-YLMETHYL)-BIPHENYL-2-CARBOXYLIC ACID
4′-((2-n-Propyl-4-methyl-6-(1-methylbenzimidazol-2-yl)-benzimidazol-1-yl)methyl)biphenyl-2-carbonsure
[1,1'-Biphenyl]-2-carboxylic acid, 4'-[(1,4'-dimethyl-2'-propyl[2,6'-bi-1H-benzimidazol]-1'-yl)methyl]-
4'-[[4-Methyl-6-(1-methyl-2-benzimidazolyl)-2-propyl-1-benzimidazolyl]methyl]-2-biphenylcarboxylic acid
Micardis, Pritor, 4[(1,4Dimethyl-2propyl[2,6bi-H-benzimidazol]-1yl)methyl][1,1biphenyl]-2-carboxylic Acid,
4'-((1,7'-DiMethyl-2'-propyl-1H,3'H-[2,5'-bibenzo[d]iMidazol]-3'-yl)Methyl)-[1,1'-biphenyl]-2-carboxylic acid
4'-[[4-Methyl-6-(1-methyl-1H-benzimidazol-2-yl)-2-propyl-1H-benzimidazol-1-yl]methyl]biphenyl-2-carboxylic Acid
2-(4-{[4-Methyl-6-(1-Methyl-1H-1,3-benzodiazol-2-yl)-2-propyl-1H-1,3-benzodiazol-1-yl]Methyl}phenyl)benzoic acid
BIBR 277, 4μ[(1,4μ-Dimethyl-2μ-propyl[2,6μ-bi-1H-benzimidazol]-1μ-yl)methyl][1,1μ-biphenyl]-2-carboxylic acid
3-methoxy-8-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-pyridin-2-yl)methyl sulfinyl]-2,7,9-triazabicyclo[4.3.0]nona-2,4,8,10-tetraene
4'-[[1,4'-Dimethyl-2'-propyl[2,6'-bi-1H-benzimidazol]-1'-yl]-methyl]-1,1'-biphenyl-2carboxylic acid,dimethylethyl ester
4'-[{1,4'-Dimethyl-2'-Propyl[2,6'-Bi-1H-Benzimiaszol]-1'yl}-Methyl}-1,1'-Biphenyl-2-Caroxylic Acid Dimethyl Ethyl Ester
Telmisartan,4′[(1,4′-Dimethyl-2′-propyl[2,6′-bi-1H-benzimidazol]-1′-yl)methyl][1,1′-biphenyl]-2-carboxylic acid, BIBR 277
Telmisartan Synonyms 4'[(1,4'-Dimethyl-2'-propyl[2,6'-bi-1H-benzimidazol]-1'-yl)methyl][1,1'-biphenyl]-2-carboxylic acid
所屬類別
原料藥：抗高血壓病藥物理化學性質(zhì)
外觀性質(zhì)白色結(jié)晶性粉末。
熔點261-263°C
沸點771.9±70.0 °C(Predicted)
密度1.16
RTECS號DV2037500
儲存條件2-8°C
溶解度DMSO: >5 mg/mL at 60 °C
酸度系數(shù)(pKa)3.86±0.36(Predicted)
形態(tài)solid
顏色white
水溶解性insoluble
Merck14,9129
BCS Class2
穩(wěn)定性吸濕性
InChIKeyRMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N
SMILESC1(C2=CC=C(CN3C(CCC)=NC4=C(C)C=C(C5N(C)C6=CC=CC=C6N=5)C=C43)C=C2)=CC=CC=C1C(O)=O
CAS 數(shù)據(jù)庫144701-48-4(CAS DataBase Reference)
安全數(shù)據(jù)
警示詞警告
危險性描述H315-H319-H335
危險品標志Xi
危險類別碼36/37/38
安全說明S22-S24/25
WGK Germany2
海關(guān)編碼2933995300
毒害物質(zhì)數(shù)據(jù)144701-48-4(Hazardous Substances Data)
制備方法
方法1
2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-羧酸和N-甲基鄰苯二胺在多聚甲醛中于150℃反應，環(huán)合形成2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑。接著和2-(4-溴甲基苯基)苯甲酸叔丁酯在二甲亞砜中，叔丁醇鉀存在下進行烷化。得到的產(chǎn)物于二甲基甲酰胺中，三氟乙酸作用下水解，得到替米沙坦。
常見問題列表
新型的降血壓藥物
替米沙坦是一種新型的降血壓藥物，是一種特異性血管緊張素Ⅱ受體（ATⅠ型）拮抗劑，用于治療原發(fā)性高血壓。替代血管緊張素Ⅱ受體與ATⅠ受體亞型（已知的血管緊張素Ⅱ作用位點）高親和性結(jié)合。替米沙坦在ATⅠ受體位點無任何部位激動劑效應，選擇性與ATⅠ受體結(jié)合，該結(jié)合作用持久。對其他受體（包括AT2和其它特征更少的AT受體）無親和力。上述其它受體的功能尚未可知，由于替米沙坦導致血管緊張素Ⅱ水平增高，從而可能引起的受體過度刺激效應亦不可知。替米沙坦不抑制人體血漿腎素，亦不阻斷離子通道。不抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶Ⅱ，該酶亦可降解緩激肽作用增強導致的不良反應。
在人體給予80mg替米沙坦幾乎可完全抑制血管緊張素Ⅱ引起的血壓升高。抑制效應持續(xù)24小時，在48小時仍可測到。首劑后3小時內(nèi)降壓效應逐漸明顯。在治療開始后4周可獲得最大降壓效果，并可在長期治療中維持。治療如突然中斷，數(shù)天后血壓逐漸恢復到治療前水平，而不出現(xiàn)反彈性高血壓。在直接比較兩種高血壓藥物的臨床試驗研究中，治療組的患者干咳發(fā)生率顯著低于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療組。
臨床藥效及特點：
1,藥代動力學顯示：作用迅速(0.3h)，持續(xù)時間長 (35.4h)，降壓時對心率的影響小
2,同依那普利比較：降壓效果優(yōu)于依那普利，兩者同利尿劑合用，效果 仍為替米沙坦好，且咳嗽發(fā)生率少
3,同賴諾普利比較：降壓(收縮壓和舒張壓)效果更為明顯，咳嗽發(fā)生率替米沙坦組（16%）明顯低于賴諾普利組（60%）
4,同阿替洛爾比較：降壓效果相當，副作用(陽痿和疲勞)發(fā)生率低
5,同氨氯地平比較：替米沙坦組在服藥后的四小時內(nèi)和早上六點到十二點顯著性地降低心率
總之替米沙坦與其它類抗高血壓藥物相比有以下特點：具有受體作用的專一性,抗高血壓作用顯著,具有良好的利尿作用,能改善心肌狹窄障礙,用藥安全，耐受性良好 l1日1次，服用方便。
厄貝沙坦
厄貝沙坦是一種血管緊張素Ⅱ(AngiotensinⅡ,AngⅡ)受體抑制劑，血管緊張素Ⅱ受體分為AT1、AT2兩種，厄貝沙坦通過選擇性阻斷AnglI的AT1受體，能抑制AngⅠ轉(zhuǎn)化為AngⅡ，能特異性地拮抗血管緊張素轉(zhuǎn)換酶1受體(AT1)，對AT1的拮抗作用是AT2的8500倍，通過選擇性地阻斷AngⅡ與AT1受體的結(jié)合，抑制血管收縮和醛固酮的釋放，產(chǎn)生降壓作用。本品不抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)、腎素、其它激素受體，也不抑制與血壓調(diào)節(jié)和鈉平衡有關(guān)的離子通道。厄貝沙坦還能減少心肌的電重構(gòu)，從而減少高血壓病人的致死率，是目前治療高血壓及心血管疾病最有效的藥物。血管緊張素拮抗劑(簡稱ARB)多應用于臨床高血壓及糖尿病腎病的治療。目前國內(nèi)治療高血壓的藥物根據(jù)作用部位不同分為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(簡稱ACEI)，鈣拮抗劑，β-受體阻滯劑等幾種，相比而言，ARB具有較好的降壓療效，而厄貝沙坦是一種新型的血管緊張素拮抗劑具有明確的降壓作用，并有抑制左室肥厚保護腎臟等重要作用。
據(jù)國外資料報道口服厄貝沙坦后能迅速吸收，生物利用度為60-80%，不受食物的影響。血漿達峰時間為1-1.5小時，血漿蛋白結(jié)合率為90%，消除半衰期為11-15小時。三天內(nèi)達穩(wěn)態(tài)。通過葡萄糖醛酸化或氧化代謝，體外研究表明，主要由細胞色素酶P450、2C9氧化。本品及代謝物經(jīng)膽道和腎臟排泄。
由杭州賽諾菲安萬特民生制藥有限公司生產(chǎn)的厄貝沙坦(安博維)于2007年3月8日獲得了SFDA批準用于治療合并高血壓的2型糖尿病腎病,從而成為中國第一個擁有此適應證的抗高血壓藥物。
來源 ChemicalBook 分析整理
專利及行政保護
1,替米沙坦系由由德國Boehringer Ingelheim制藥公司原研，1991年獲準德國專利EP502,314， 1998年11月首先批準在美國上市，而后有在德國、菲律賓、澳大利亞、比利時、英國等國上市2,沒有在中國申請專利和行政保護
3,開發(fā)本品不存在知識產(chǎn)權(quán)問題
外觀性質(zhì)與溶解性
白色至類白色結(jié)晶性粉末，無臭無味。在氯仿中溶解，在甲醇中微溶，在丙酮中極微溶解，在水中幾乎不溶。在0.1mol／L鹽酸中微溶，在0.1mol／L氫氧化鈉中溶解。 吸收系數(shù)（E1％1cm）：509～541
替米沙坦中間體
替米沙坦甲酯2-正丙基-4甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2基)苯并咪唑(152628-02-9)
2-正丙基-4-甲基苯并咪唑-6-羧酸(152628-03-0)
4'-甲基-2-甲酸甲酯聯(lián)苯(114772-34-8)
治療高血壓研究進展
ＡＲＢ的共性在于其特異性阻斷血管緊張素ⅡＡＴ１受體，而對ＡＴ２受體及ＡＣＥ幾乎無作用。這就避免了ＡＣＥＩ的血管緊張素Ⅱ逃逸現(xiàn)象，并且對緩激肽降解無抑制作用，從而避免了咳嗽、血管水腫等副作用。許多大規(guī)模臨床研究顯示，ＡＲＢ具有良好的心腎保護作用。與其他抗高血壓藥物相比，ＡＲＢ的最大優(yōu)點是安全性好、不良事件輕微而且呈一過性，患者對其依從性好。ＡＲＢ分３類：二苯四咪唑類（氯沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、厄貝沙坦等）、非二苯四咪唑類（依普沙坦）和非雜環(huán)類（纈沙坦）。ＡＲＢ類都有苯丙咪唑環(huán)，但每種藥物因?qū)溥颦h(huán)的修飾各不相同，因此具有不同的物理化學特性。替米沙坦（美卡素）特有異芳香基團修飾，使該藥具有很強的脂溶性，因此組織穿透性好。同時 異芳香基團使替米沙坦與ＡＴ１受體的親合力更高，從而對血管緊張素Ⅱ的拮抗作用更強。
ＡＲＢ對ＡＴ１受體的作用特點分不可超越型和可超越型。前者指在使用某種ＡＲＢ后，即使增加血管緊張素Ⅱ至最大濃度也不能達到用藥前的血管收縮高峰，這種藥物與ＡＴ１受體的非競爭性結(jié)合力度很強。替米沙坦就屬于這種類型的藥物，因此降壓療效更好。圖１顯示，到１４００分鐘時（約２４小時），在活性藥物中替米沙坦組對血管緊張素Ⅱ的反應率與３０分鐘時的變化相比，變化幅度最小，仍能保持很低的反應率，這充分表明了替米沙坦高效、緊密、持續(xù)的拮抗ＡＴ１受體作用。
替米沙坦的半衰期為１８～２４個小時，用藥后１～４小時即可起效，藥效作用時間可達３５小時，谷峰比值（Ｔ／Ｐ）高，尤其對控制清晨血壓效果突出。因此，該藥可有效控制２４小時血壓，符合一天一次的用藥標準（４０～８０ ｍｇ，ｑｄ）。
副作用
在安慰劑對照試驗中，替米沙坦（41.4%）的不良事件總發(fā)生率和安慰劑（43.9%）相似。不良事件的發(fā)生和劑量無相關(guān)性，與患者性別、年齡和種族亦無關(guān)。 以下所列的不良反應是從臨床試驗中接受替米沙坦治療的5788名高血壓患者累計得到的。
不良反應按發(fā)生頻率分為：
非常常見（＞1/10）；常見（＞1/100，＜1/10）；少見（＞1/1000，＜1/100）；罕見（＞1/10000，＜1/1000）；非常罕見（＜1/10000） 全身反應： 常見：后背痛（如坐骨神經(jīng)痛）、胸痛、流感樣癥狀、感染癥狀（如泌尿道感染包括膀胱炎） 少見：視覺異常、多汗
中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)： 常見：眩暈
胃腸道系統(tǒng)： 常見：腹痛、腹瀉、消化不良、胃腸功能紊亂 少見：口干、胃腸脹氣
肌肉骨骼系統(tǒng)： 常見：關(guān)節(jié)痛、腿痙攣或腿痛、肌痛 少見：腱鞘炎樣癥狀
神經(jīng)系統(tǒng)： 少見：焦慮
呼吸系統(tǒng)： 常見：上呼吸道感染包括咽炎和鼻炎
皮膚和附件系統(tǒng)： 常見：皮膚異常如濕疹
另外，自替米沙坦上市后，個別病例報告發(fā)生紅斑、瘙癢、暈厥、失眠、抑郁、胃部不適、嘔吐、低血壓、心動過緩、心動過速、呼吸困難、嗜酸粒細胞增多癥、血小板減少癥、虛弱、工作效率下降。與其它血管緊張素Ⅱ拮抗劑相似，極少數(shù)病例報道出現(xiàn)血管性水腫、蕁麻癥和其它相關(guān)不良反應。
實驗室發(fā)現(xiàn)： 與安慰劑相比，替米沙坦治療組偶有發(fā)現(xiàn)血紅蛋白下降或尿酸升高。血肌酐或肝臟酶的升高替米沙坦和安慰劑相似或低于安慰劑。