132203-70-4
中文名稱
西尼地平
英文名稱
Cilnidipine
CAS
132203-70-4
分子式
C27H28N2O7
MDL 編號(hào)
MFCD00865853
分子量
492.52
MOL 文件
132203-70-4.mol
更新日期
2024/10/28 14:36:37
132203-70-4 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
1,4-二氫-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸2-甲氧基乙酯肉桂醇酯西尼地平
西尼地平 西尼地平中間體
(±)-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氫吡啶-3,5-二
(E)-(±)-1,4-DIHYRO-2,6-DIMETHYL-4一(3-NITMPHENYL)-3,5-PYRIDINEDICARBOXYLIC ACID 2-METHOXYETHYL 3-PHENYL-2-PROPENYL ESTER
(E)-(±)-1,4一二氫-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸2-甲氧基乙基酯3-苯基-2-丙烯基酯
英文別名
1,4-DIHYDRO-2,6-DIMETHYL-4-(3-NITROPHENYL)-3,5-PYRIDINEDICARBOXYLIC ACID 2-METHOXYETHYL (2E)-3-PHENYL-2-PROPENYL ESTERATELEC
CILNIDIPINE
CINALONG
(+/-)-(e)-cinnamyl 2-methoxyethyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(m-nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarboxylate
FRC-8653
SISCARD
(e)-(+-)-ethoxyethyl3-phenyl-2-propenyleste
5-pyridinedicarboxylicacid,1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-2-m
Cinildipine
CINILDPINE
Cinidipine
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarboxylic Acid 2-Methoxyethyl (2E)-3-Phenyl-2-propenyl Ester, FRC-8653, Atelec, Cinalong, Siscard,
CILNIDPINE
3,5-Pyridinedicarboxylic acid, 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-, 2-methoxyethyl (2E)-3-phenyl-2-propenyl ester
3,5-Pyridinedicarboxylic acid, 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-, 2-methoxyethyl 3-phenyl-2-propenyl ester, (E)-
3,5-Pyridinedicarboxylic acid, 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-, 2-methoxyethyl 3-phenyl-2-propenyl ester, (E)-(+-)-
clinidipine
FRG 8653
Cilnidipine and intermediates
所屬類別
藥物: 心腦血管藥物: 抗心絞痛藥物理化學(xué)性質(zhì)
外觀性狀從甲醇結(jié)晶,熔點(diǎn)115.5~116.6℃。急性毒性LD50雄、雌小鼠,雄、雌大鼠(mg/kg):>5000,>5000,>5000,4412 口服;全部>5000皮下注射;1845,2353,441,426腹腔注射。
熔點(diǎn)97-99°C
沸點(diǎn)652.6±55.0 °C(Predicted)
密度1.240±0.06 g/cm3(Predicted)
儲(chǔ)存條件Keep in dark place,Sealed in dry,Room Temperature
溶解度H2O:≤2mg/mL
酸度系數(shù)(pKa)2.61±0.70(Predicted)
形態(tài)粉末
顏色淡黃色
Merck14,2275
InChIKeyKJEBULYHNRNJTE-DHZHZOJOSA-N
CAS 數(shù)據(jù)庫132203-70-4(CAS DataBase Reference)
常見問題列表
概述
高血壓病是臨床常見病,其中原發(fā)性高血壓病占95%以上,其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。高血壓病患者存在血流動(dòng)力學(xué)異常,同時(shí)伴有脂肪和糖代謝紊亂,可影響心、腦、腎等重要器官的結(jié)構(gòu)與功能,最終可引起器官功能衰竭。安全有效地降壓可以減少心腦血管病的致殘率和死亡率。目前,治療高血壓的藥物主要有利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥(ACEI)、血管緊張素受體拮抗藥(ARB)、CCB、β受體阻滯藥5類,其中鈣拮抗藥的應(yīng)用逐漸得到重視。 西尼地平為新型CCB,不僅可以作用于平滑肌細(xì)胞膜上的L型鈣通道發(fā)揮降壓作用,還可以作用于神經(jīng)細(xì)胞膜上的N型鈣通道,抑制去甲腎上腺素的釋放,減少交感神經(jīng)的活動(dòng),對(duì)患者的心率影響較小。研究發(fā)現(xiàn),西尼地平可以有效降低靜息血壓和負(fù)荷狀態(tài)下的血壓增加幅度,對(duì)負(fù)荷狀態(tài)下交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活有抑制作用。
西尼地平(cilnidipine)是一具有獨(dú)特作用的二氫吡啶類抗高血壓新藥,起效緩慢,作用持久。在膜片鉗技術(shù)研究中,西尼地平除對(duì) L-型Ca2+通道有阻滯作用外,還表現(xiàn)出對(duì)交感神經(jīng)元 N-型Ca2+通道電流的抑制作用。N -型Ca2+通道主要存在于交感神經(jīng)末梢,調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放,對(duì)其阻滯可降低血漿中的兒茶酚胺水平,抑制交感神經(jīng)興奮,因而有可能克服傳統(tǒng)鈣通道阻滯劑的不良反應(yīng) 。
西尼地平最初是由日本Fuji &Rebio制藥公司創(chuàng)制合成,化學(xué)名為2-甲氧基(E) -3-苯基-2-丙烯基(±)-1,4-二氫-2,6-二甲基-(3-硝基苯基) 吡啶-3,5二乙酸酯,C27H28N2O7 。是第一個(gè)對(duì) L-型Ca2+通道和N-型Ca2+通道都有拮抗作用的D HPs。西尼地平1995 年首先在日本上市,隨后在一些其他國家獲準(zhǔn)應(yīng)用,并逐漸成為抗高血壓治療的主要藥物。另外,其具有長時(shí)間持續(xù)擴(kuò)張血管的作用,作用時(shí)間長于硝基地平和尼卡地平,對(duì)冠狀動(dòng)脈、腦血管及外周血管均有擴(kuò)張作用,還可預(yù)防中風(fēng),減少中風(fēng)死亡率,減少腎、心、血管并發(fā)癥,對(duì)于治療心腦血管疾病,西尼地平類藥物具有廣泛的應(yīng)用前景。
藥理作用
西尼地平是第三代二氫吡啶類鈣通道阻滯藥,對(duì)L-型和N-型Ca2+ 通道均有較強(qiáng)的阻滯作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,對(duì)大鼠自發(fā)性高血壓、急性寒冷刺激引起的升壓反應(yīng)、易卒中自發(fā)性高血壓,均可有效降低血壓,并可阻止心、腦、腎等臟器并發(fā)癥的發(fā)生;對(duì)犬腎性高血壓也有顯著降壓效果,停藥無反跳現(xiàn)象。人體研究表明,對(duì)原發(fā)性高血壓降壓效果確切,對(duì)心肌收縮力影響很弱,可抑制心臟交感神經(jīng)活性亢進(jìn),不增加血漿腎素活性,可抑制去甲腎上腺素和多巴胺生成。與其他二氫吡啶類鈣通道阻滯藥比較,本品具有以下特點(diǎn): 除了和大多數(shù)鈣通道阻滯藥一樣作用于L-型鈣通道外,本品還能作用于交感神經(jīng)末梢的N-型鈣通道,抑制交感神經(jīng)的激活,從而產(chǎn)生獨(dú)有的臨床作用特點(diǎn),如不增加原發(fā)性高血壓病人的心率,并且還能明顯減少病人的心胸比率(心臟橫徑與胸廓橫徑之比),臨床有望用于預(yù)防交感神經(jīng)反射性激活誘發(fā)的高危心臟病發(fā)作。
具有較好的降壓綜合療效和抗動(dòng)脈粥樣硬化效應(yīng)。本品降壓活性雖與硝苯地平、尼卡地平相似,但起效慢,作用維持時(shí)間長,每日僅需服藥一次,不增加心率,對(duì)心肌抑制較弱,并且還有較強(qiáng)的擴(kuò)張冠脈的作用。這些綜合降壓效果均優(yōu)于硝苯地平等傳統(tǒng)二氫吡啶類鈣通道阻滯藥。臨床研究還表明,本品在降壓的同時(shí),還具有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用,表現(xiàn)為能降低脂質(zhì)過氧化酶濃度和致動(dòng)脈粥樣硬化指數(shù)(低密度脂蛋白/高密度脂蛋白膽固醇),并顯著增加超氧化物歧化酶活性,清除氧自由基。
藥代動(dòng)力學(xué)
吸收:健康成年男子單次口服本品5~20 mg,Tmax為1.8~2.2 h,T1/2為2.1~2.5 h,高血壓患者、腎功能正常與不正常者未見明顯差別。 分布:體外試驗(yàn)PPB 為97%,體內(nèi)試驗(yàn)為77%~86%。
代謝和排泄:給藥后72 h內(nèi),隨尿和糞便排泄量分別為給藥量的18%~29%和80%,給藥后48h內(nèi),經(jīng)膽汁和尿排泄量分別占 44%和11%。
合成路線
以雙乙烯酮為原料,經(jīng)酯化反應(yīng)分別制得乙酰乙酸2- 甲氧基乙酯(4)和乙酰乙酸肉桂醇酯(5),(4)與間硝基苯甲醛縮合生成的2-(3-硝基亞芐基)乙酰乙酸2- 甲氧基乙酯(6),(5)氨化生成3- 氨基巴豆酸肉桂酯(7),(6)與(7)進(jìn)行Hantzsch 環(huán)化反應(yīng)制得西尼地平。圖1為西尼地平的合成路線
藥物相互作用
1. 麻黃:臨床上不推薦患者使用本品同時(shí)服用含麻黃類藥物。麻黃中的麻黃堿能夠加劇高血壓癥狀。 2. 金絲桃:本品與金絲桃類相互作用臨床上未見報(bào)道。但是金絲桃類與本品的代謝途徑相同。本品被CYP450 酶系統(tǒng)代謝,CYP450 酶系統(tǒng)為P-糖蛋白藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的底物。金絲桃類能夠激活人體中的細(xì)胞色素P4503A4和P-糖蛋白。體外試驗(yàn)表明金絲桃類的提取物能夠抑制細(xì)胞色素P450 同功酶包括P4503A4。因此,能夠被細(xì)胞色素P4503A4代謝的鈣離子拮抗劑類的藥物應(yīng)該避免和金絲桃類聯(lián)合使用。
3. 與其他降壓藥合用:本品與其他降壓藥合用時(shí)可能有迭加作用,使降壓效應(yīng)增強(qiáng),可能導(dǎo)致血壓過度降低。
4. 與地高辛合用:地高辛和鈣拮抗劑合用可能使地高辛血藥濃度上升,甚至產(chǎn)生地高辛中毒癥狀,如:惡心、嘔吐、頭痛、視覺異常、心律不齊等,調(diào)節(jié)地高辛用量或終止鈣拮抗劑的給藥能夠改善相應(yīng)癥狀,可能機(jī)理為鈣拮抗劑能夠使地高辛的腎及腎外清除率減少所致。
5. 與西米替丁合用:鈣拮抗劑與西米替丁合用有作用增強(qiáng)的報(bào)道,可能是西米替丁使肝臟血流量降低,鈣拮抗劑在肝微粒體中的酶代謝被抑制,另外使胃酸降低,從而使鈣拮抗劑的吸收增加。
6. 與利福平合用:鈣拮抗劑與利福平合用有作用減弱的報(bào)道,可能是利福平誘導(dǎo)肝藥酶,從而促進(jìn)鈣拮抗劑的代謝,使其清除率上升所致。
7. 與偶氮類抗真菌藥合用:本品與偶氮類抗真菌藥(如:酮康唑和伊曲康唑)合用時(shí)血藥濃度會(huì)增加,可能是偶氮類抗真菌藥抑制了CYP3A4而減少本品的代謝所致。
8. 與葡萄汁合用:葡萄汁中某些成分可抑制CYP3A4而減少本品的代謝,從而導(dǎo)致本品的血藥濃度上升。
毒理研究
急性毒性試驗(yàn):小鼠急性毒性試驗(yàn)結(jié)果表明單次灌服西尼地平片的最大耐藥量為10g/kg。 亞急性毒性:大鼠亞急性毒性試驗(yàn)結(jié)果提示西尼地平對(duì)大鼠的無毒劑量為雄性大鼠50mg/kg/日,雌性大鼠6.25mg/kg/日,異常表現(xiàn)為雌性動(dòng)物12.5mg/kg以上劑量組血清Cl-減少,25mg/kg以上劑量組出現(xiàn)腹脹,50mg/kg以上劑量組卵巢重量增加,100mg/kg以上劑量組雌雄均可見肝臟重量增加,但這些異常改變?cè)谕K幒笙А?br/> Beagle犬亞急性毒性試驗(yàn)結(jié)果提示西尼地平對(duì)犬的無毒劑量為25mg/kg/日,異常表現(xiàn)為雌性動(dòng)物50mg/kg以上劑量組可見一過性眼及口腔粘膜蒼白、嘔吐,雄性動(dòng)物50mg/kg以上以上劑量組出現(xiàn)Q-T間期延長,上述癥狀停藥后恢復(fù)。
長期毒性:大鼠長期毒性試驗(yàn)結(jié)果提示西尼地平對(duì)大鼠的無毒劑量為雄性大鼠30mg/kg/日,雌性大鼠5mg/kg/日,異常表現(xiàn)為雌性動(dòng)物25mg/kg劑量組,排便量減少、腹脹、攝水量和卵巢重量增加,尿比重降低,雄鼠10mg/kg劑量組,尿Na+及尿Cl-排出量增加,但上述癥狀停藥后消失。
Beagle犬長期毒性試驗(yàn)結(jié)果提示西尼地平對(duì)犬的無毒劑量為6.25mg/kg/日,異常表現(xiàn)為25mg/kg以上劑量組,動(dòng)物出現(xiàn)牙床肥大,副腎球狀帶肥厚,100 mg/kg劑量組出現(xiàn)體重增加抑制,GTP升高,副腎重量增加,上述癥狀停藥后恢復(fù)。
生殖毒性:大鼠妊娠前及妊娠早期給予西尼地平,實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明50mg/kg以上劑量組出現(xiàn)早期死亡胎兒數(shù)增加,對(duì)胎兒外形、內(nèi)臟及骨骼無異常影響。大鼠胎兒器官形成期口服給予西尼地平,結(jié)果表明100mg/kg以上劑量組的母鼠出現(xiàn)妊娠期延長,50mg/kg以上劑量組出現(xiàn)胎兒骨骼變異及骨骼發(fā)育遲緩,具有一定的致畸性。
家兔胎兒形成期口服給予西尼地平的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明400mg/kg對(duì)母兔及胎兒無影響。 大鼠圍產(chǎn)期及授乳期口服給予西尼地平,實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明24mg/kg劑量組出現(xiàn)分娩時(shí)間延長,子宮內(nèi)未排出殘存胎兒數(shù)及新生胎仔存活數(shù)減少,對(duì)新生胎仔的發(fā)育、分化無影響。
致突變作用:細(xì)菌回復(fù)突變實(shí)驗(yàn)、脯乳動(dòng)物培養(yǎng)細(xì)胞染色體突變實(shí)驗(yàn)及小鼠微核實(shí)驗(yàn)表明,西尼地平無致突變作用。
致癌作用:小鼠和大鼠實(shí)驗(yàn)表明本品無致癌作用。
不良反應(yīng)
不良反應(yīng)發(fā)生率低,主要有頭痛、頭暈、臉紅、心悸、胃部不適、惡心、皮疹、瘙癢、轉(zhuǎn)氨酶(GOT、 GPT)升高等。安慰劑對(duì)照試驗(yàn)表明, 12例高血壓患者治療15 d,29例患者治療8周,均給藥5~20 mg/d,療效 >90%,僅3例發(fā)生輕微潮紅、惡心的不良反應(yīng)。注意事項(xiàng)
1. 老年患者使用時(shí)應(yīng)從小劑量開始,并仔細(xì)觀察藥物的治療反應(yīng)。 2. 與地高辛合用時(shí),應(yīng)密切注意地高辛的毒性反應(yīng)。
3. 肝功能不全患者服用西尼地平時(shí),血漿西尼地平的濃度會(huì)增加,故應(yīng)慎用。
4.西尼地平在肝臟中代謝,故與下列藥物合用時(shí)應(yīng)注意:抑制CYP3A4同工酶的藥物,如:西咪替丁、酮康唑、伊曲康唑、紅霉素、HIV蛋白酶抑制劑和氟西?。籆YP3A4同工酶誘導(dǎo)劑,如:苯妥英、卡馬西平和利福平;需CYP3A4同工酶代謝的藥物,如:環(huán)孢菌素抑制或誘導(dǎo)CYP2C19同工酶的藥物;需CYP2C19同工酶代謝的藥物,如:S-美芬妥英和奧美拉唑。
5.葡萄汁可增加西尼地平的血藥濃度,故兩者不能合用。
6.育齡婦女治療期間應(yīng)采取避孕措施。充血性心力衰竭患者慎用。
7.對(duì)下述情況時(shí)不推薦使用鈣拮抗劑:不穩(wěn)定型心絞痛1個(gè)月內(nèi)曾發(fā)生過心肌梗塞左室流出道梗阻未治療的充血性心衰對(duì)鈣拮抗劑有嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生史者慎用。在治療開始、用藥劑量增加,能夠加劇咽痛的癥狀。
8.慢性腎功能不全者慎用。
9.與β-阻滯劑聯(lián)合用藥時(shí)慎用,特別是患有左心室功能不全者。
10.芬太尼麻醉時(shí),建議術(shù)前36小時(shí)停止服用硝苯吡啶,及其它二氫吡啶類衍生物。
11.因突然停止給予鈣拮抗劑可能引起病情惡化,故需要停藥時(shí)應(yīng)逐漸減量,并充分觀察癥狀后停藥.用量減至5mg時(shí)請(qǐng)使用其他藥物。停藥需在醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行。
有關(guān)西尼地平的概述、藥理作用、藥代動(dòng)力學(xué)、不良反應(yīng)、藥物相互作用等是由Chemicalbook的旭艷編輯整理。(2016-04-20)
用藥說明
1. 妊娠婦女禁止使用(動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示對(duì)胎兒有毒性并可引起流產(chǎn))。 因本品可通過乳汁分泌,故哺乳期婦女應(yīng)避免使用,若無法避免則應(yīng)終止哺乳。 2. 尚無本品用于兒童的資料,不推薦兒童應(yīng)用本品。
3. 高齡患者不能過度降壓,故對(duì)高齡患者使用時(shí)開始采用低劑量給藥(如5mg),經(jīng)充分觀察后,慎重給藥。