13137-64-9
中文名稱
杠柳毒苷
英文名稱
Periplocoside
CAS
13137-64-9
分子式
C36H56O13
分子量
696.825
MOL 文件
13137-64-9.mol
更新日期
2024/10/25 16:45:01
13137-64-9 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
杠柳苷杠柳毒苷
蘿蘑毒苷
五加皮苷G
杠柳毒苷對照品
杠柳苷、杠柳毒苷
杠柳毒苷(杠柳苷
杠柳毒苷(標(biāo)準(zhǔn)品)
杠柳苷、蘿蘑毒苷、五加皮苷G
PERIPLOCIN 杠柳毒苷
英文別名
PeriplocinPeriplocoside
3β-[(4-O-β-D-Glucopyranosyl-3-O-methyl-2,6-dideoxy-β-D-ribo-hexopyranosyl)oxy]-5,14-dihydroxy-5β,14β-card-20(22)-enolide
Card-20(22)-enolide, 3-[(2,6-dideoxy-4-O-β-D-glucopyranosyl-3-O-methyl-β-D-ribo-hexopyranosyl)oxy]-5,14-dihydroxy-, (3β,5β)-
所屬類別
生物化工：提取物物理化學(xué)性質(zhì)
外觀性狀溶于甲醇、DMSO 來源于香加皮
熔點205°C
比旋光度D20 +32°
沸點610.7°C (rough estimate)
密度1.1241 (rough estimate)
折射率1.7500 (estimate)
儲存條件Inert atmosphere,2-8°C
溶解度DMSO : 250 mg/mL (358.77 mM; Need ultrasonic)
酸度系數(shù)(pKa)12.89±0.70(Predicted)
形態(tài)粉末
顏色白色
水溶解性7.937g/L(cold water)
常見問題列表
背景及概述
香加皮（CortexPeriplocae）為蘿藦科植物杠柳的干燥根皮，又稱北五加皮、杠柳皮、臭五加、山五加皮、香五加皮等，主產(chǎn)于山西、河南、河北、山東、甘肅、湖南等地，遼寧、吉林、內(nèi)蒙古、江蘇、四川等地。春、秋二季均可采挖，趁鮮時以木棒敲打至破裂，并使根皮和木質(zhì)部分離，抽去木心，陰干或曬干，藥材呈卷筒狀、槽狀或不規(guī)則塊片狀，長3～10cm，直徑1～2cm，厚2～4mm。
外表面灰棕色或黃棕色，栓皮易成片狀脫落；內(nèi)表面黃白色或淡紅棕色，有細(xì)縱紋。質(zhì)地疏松而脆，易折斷；斷面黃白色，不整齊。有濃厚香氣，味苦，稍有麻舌感。其為中國的傳統(tǒng)中藥，味辛苦、性溫，有毒，歸腎、肝、心經(jīng)，具有祛風(fēng)濕、強筋骨的功效，主要用于風(fēng)寒濕痹、腰膝酸軟、心悸氣短、下肢水腫等，近年來臨床上常用于慢性充血性心力衰竭的治療。香加皮的主要化學(xué)成分為杠柳毒苷（Periplocin）、C21甾體苷、4-甲氧基水楊醛、β-谷甾醇等。近年來研究顯示香加皮提取物及其中一些化學(xué)成分可抑制肝癌、肺癌、食管癌、膀胱癌、宮頸癌、乳腺癌等多種癌細(xì)胞的生長。主要強心成分杠柳毒苷為甲型強心苷，具有與毒毛旋花子苷類似的作用，表現(xiàn)為起效迅速，持續(xù)時間短，無蓄積作用等特點。杠柳毒苷又名杠柳苷G、蘿藦毒苷（periplocin，periploside G），是一種具有甾核和不飽和五元內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)的甲型強心苷，是香加皮治療慢性充血性心力衰竭和心臟性浮腫的有效成分之一，分子式為C36H56O13，相對分子質(zhì)量為696，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式含杠柳苷元- D-(加拿大麻糖)-D-(葡萄糖)。作為治療心衰中藥香加皮的主要強心成分，杠柳毒苷具有作用速度快，持續(xù)時間短等特點。既往研究表明杠柳毒苷可明顯抑制人肝癌SMMC-7721細(xì)胞的增殖，使細(xì)胞周期停滯在G2/M期，并能夠誘導(dǎo)SMMC-7721細(xì)胞凋亡，杠柳毒苷還具有抑制食管鱗癌細(xì)胞TE-1、TE-10、TE-13、Eca-109及乳腺癌MCF-7增殖的活性。
毒性研究
小鼠灌胃給予杠柳毒苷后，83和103mg/kg劑量組7～19d體重顯著高于對照組，而66mg/kg組則與對照組無差別，且雄性出現(xiàn)體重增加的現(xiàn)象早于雌性這可能與杠柳毒苷在體內(nèi)的作用相關(guān)，并提示性別也是影響結(jié)果的因素之一，即性激素的分泌等與性別相關(guān)的因素可能影響杠柳毒苷在體內(nèi)的處置過程。杠柳毒苷腹腔注射給藥小鼠LD50實驗中10.78mg/kg組動物未見死亡，若將其作為腹腔給藥小鼠的MTD，那么可以粗略估算出杠柳毒苷的小鼠生物利用度F=腹腔注射MTD/灌胃MTD=10. 47%。
杠柳毒苷腹腔注射給藥對豚鼠心率有較大影響，32只出現(xiàn)心電異常的豚鼠中有29只先出現(xiàn)心率減慢的情況，并且心率異常率與劑量呈正性關(guān)系，提示在出現(xiàn)心率明顯減慢后應(yīng)密切注意杠柳毒苷中毒導(dǎo)致心電異常的可能。
杠柳毒苷灌胃給藥小鼠在66 83和103mg/kg劑量下沒有死亡；在20.65、17.55、14.92、12.68和10.78mg/kg 5個劑量下，杠柳毒苷腹腔給藥小鼠死亡率分別為100%、70%、60%、10%和0%；在0.58、0.46、0.37、0.30和0.24mg/kg 5個劑量下，豚鼠心電異常率分別為80%、64.3%、30.8%、23.1%和7.7% 。因此 ，杠柳毒苷灌胃給藥小鼠MTD為103mg/kg；杠柳毒苷腹腔注射給藥小鼠LD50為15. 20mg/kg；杠柳毒苷引起豚鼠半數(shù)出現(xiàn)心電異常的劑量為0. 39mg/kg。
藥代動力學(xué)
吸收：口服藥物的吸收主要在小腸部位。通過對 158 種藥物的研究表明，鼠小腸吸收模型與人類小腸吸收模型相似，用鼠小腸吸收模型所得的數(shù)據(jù)能夠有效應(yīng)用于人類小腸吸收的預(yù)測。通過腸囊外翻法對杠柳毒苷的小腸吸收進(jìn)行了初步研究，杠柳毒苷在不同濃度下未發(fā)現(xiàn)飽和現(xiàn)象，其吸收速率常數(shù)Ka 和表觀吸收系數(shù)Papp基本保持不變，因此杠柳毒苷在小腸的吸收機制為被動擴散。分布：組織分布實驗結(jié)果表明，大鼠靜脈給藥杠柳毒苷后，各組織中杠柳毒苷的質(zhì)量濃度由高到低依次為肝＞血＞腎＞心＞肺＞脾＞腦。給藥2 min后，杠柳毒苷能較快分布到除腦以外的各組織，并且在血流灌注充分的肝、腎、心中質(zhì)量濃度較高。腦中各時間點均未測到杠柳毒苷，這可能與杠柳毒苷極性偏強，不易透過血腦屏障有關(guān)。2 min時心與血漿中杠柳毒苷質(zhì)量濃度之比為0.2，10 min時比值升高為0.3，20 min時比值升高為2.2。給藥后，血流灌注充分的肝、腎等組織中杠柳毒苷質(zhì)量濃度隨時間迅速減少，其衰減趨勢與血漿相似，表明其在這些組織的分布與血流灌注有密切關(guān)聯(lián)。
代謝：杠柳毒苷在腸菌（大鼠/人體）作用下，代謝迅速, 生成了代謝產(chǎn)物杠柳次苷。
排泄：杠柳毒苷原形在尿液中排泄率很低，灌胃給藥后3d內(nèi)尿液中原形排泄率約為0.06%，靜注給藥排泄率約為1.64%，且尿液中也沒有發(fā)現(xiàn)杠柳次苷和杠柳苷元；將尿液用鹽酸調(diào)節(jié)pH至1并于35℃水解24h后測定水解產(chǎn)物杠柳苷元，再換算為杠柳毒苷的排泄率，灌胃給藥后3d內(nèi)尿液中排泄率約0.44%， 靜注給藥排泄率約5.94%，較原形排泄率有很大提高，說明杠柳毒苷可能在體內(nèi)發(fā)生結(jié)合反應(yīng)后經(jīng)尿液排泄，除了杠柳毒苷外，還有以杠柳苷元為母核的結(jié)合產(chǎn)物，如與葡萄糖苷酸、硫酸等的結(jié)合物。杠柳毒苷在糞便中主要的排泄形式是杠柳次苷，灌胃給藥后糞便中杠柳毒苷原形含量并不高，而有較大比例的杠柳次苷隨糞便排出，應(yīng)該是杠柳毒苷被腸道菌群代謝所致；靜注給藥后0～12h的糞便中也測到了杠柳次苷，推測是杠柳毒苷經(jīng)膽汁排泄至十二指腸，又被腸道菌群代謝。鼠尾靜脈注射杠柳毒苷后，藥物原形的膽汁排泄速度迅速，21h內(nèi)平均從膽汁中共回收給藥劑量的76.13%，沒有發(fā)現(xiàn)明顯的代謝產(chǎn)物，說明杠柳毒苷經(jīng)膽汁主要以原形排泄。杠柳毒苷以口服方式給藥，3d內(nèi)在尿和糞便中累積排泄量占給藥總量的12.85%；以靜注方式給藥，3d內(nèi)排泄量占給藥總量的13.27%。
穩(wěn)定性
模擬消化液的pH值是影響杠柳毒苷穩(wěn)定性的重要因素。杠柳毒苷在pH=1.2的模擬空腹胃液環(huán)境中不穩(wěn)定，水解產(chǎn)物為脫去糖基部分（D-加拿大麻糖和D-葡萄糖）的杠柳苷元，在其他模擬消化液環(huán)境中6h內(nèi)穩(wěn)定。這主要是由于糖苷鍵在較強的酸性環(huán)境中發(fā)生了水解反應(yīng)。胃蛋白酶與胰蛋白酶對杠柳毒苷的穩(wěn)定性沒有顯著影響，這是由于酶具有特異性，蛋白酶只能水解蛋白與多肽中的肽鍵，而不能水解杠柳毒苷中的糖苷鍵。杠柳毒苷在不同pH值的模擬消化液中的穩(wěn)定性差異也表明在口服給藥時，存在以原形或水解產(chǎn)物吸收入血的可能。制備方法
方法1：一種杠柳毒苷的制備方法，包括以下步驟：1）將杠柳根或莖在預(yù)定溫度下烘干，并將烘干的杠柳根或莖粉碎以獲得杠柳根或莖粉末；
2）將預(yù)定重量的杠柳根或莖粉末中放入容器中，并將預(yù)訂量的乙醇溶液加入容器中攪拌混合，獲得杠柳根或莖粉乙醇混合液；
3）對杠柳根或莖粉乙醇混合液進(jìn)行超聲提取后，放冷至室溫，并過濾及合并濾液濃縮至干后，得杠柳毒苷。
方法2：一種杠柳毒苷的制備方法，包括如下步驟：
1）香加皮藥材的提?。阂泽w積百分比濃度為40％～80％的乙醇或40％～100％的甲醇 為提取溶劑，對香加皮進(jìn)行提取，提取后蒸去溶劑，加水過濾或離心，得澄清的香加皮水溶液；
2）大孔樹脂吸附分離：香加皮水溶液經(jīng)大孔樹脂吸附，用10％～95％乙醇梯度洗脫， 收集各洗脫部位，濃縮后分別進(jìn)行薄層層析，用強心苷專用顯色劑顯色，收集合并含有強心 苷的部位；
3）高效液相制備分離：將強心苷部位用反相色譜柱進(jìn)行高效液相制備，以體積比為 30～60∶70～40的甲醇∶水，或15～40∶85～60的乙腈∶水為流動相，同步采用紫外檢測 器于217～220nm監(jiān)視流出曲線以指導(dǎo)產(chǎn)品收集，收集液經(jīng)濃縮干燥后得到杠柳毒苷。
藥理作用及應(yīng)用
作為治療心衰中藥香加皮的主要強心成分，杠柳毒苷具有作用速度快，持續(xù)時間短等特點。既往研究表明杠柳毒苷可明顯抑制人肝癌SMMC-7721細(xì)胞的增殖，使細(xì)胞周期停滯在G2/M期，并能夠誘導(dǎo)SMMC-7721細(xì)胞凋亡，杠柳毒苷還具有抑制食管鱗癌細(xì)胞TE-1、TE-10、TE-13、Eca-109及乳腺癌MCF-7增殖的活性。主要參考資料
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