109889-09-0
中文名稱
格拉司瓊
英文名稱
Granisetron
CAS
109889-09-0
分子式
C18H24N4O
分子量
312.41
MOL 文件
109889-09-0.mol
更新日期
2024/10/21 09:09:01
109889-09-0 結構式
基本信息
中文別名
格拉司瓊格拉斯瓊堿
1-甲基-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3,3,1]壬烷-3-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
英文別名
BRL 43964BRL 43694
GRANISETRON
GRANESETRON
Gramisetron
Granisteron
GRANISETRON(FREE BASE)
Granisetron (base and/or unspecified salts)
1-methyl-n-(9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-indazole-3-carboxamide
1H-Indazole-3-carboxamide, 1-methyl-N-(9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-, endo-
所屬類別
原料藥：止吐催吐藥物理化學性質
沸點532.0±40.0 °C(Predicted)
密度1.33±0.1 g/cm3(Predicted)
儲存條件Inert atmosphere,Room Temperature
溶解度25℃: DMSO
酸度系數(pKa)12.34±0.20(Predicted)
形態(tài)粉末
顏色White to off-white
InChIInChI=1/C18H24N4O/c1-21-13-6-5-7-14(21)11-12(10-13)19-18(23)17-15-8-3-4-9-16(15)22(2)20-17/h3-4,8-9,12-14H,5-7,10-11H2,1-2H3,(H,19,23)/t12-,13+,14-/i2D3
InChIKeyMFWNKCLOYSRHCJ-JQHPXDLNNA-N
SMILESC1(C(=O)N[C@H]2C[C@@]3([H])CCC[C@@]([H])(C2)N3C)C2C=CC=CC=2N(C([2H])([2H])[2H])N=1 |&1:4,6,11,r|
常見問題列表
理化性質
白色至微黃白色的結晶性粉末，無臭，易溶于水，難溶于甲醇，極難溶于乙醇，在乙醚中幾乎不溶。熔點：290～292℃。止吐藥
格拉司瓊是一種止吐藥，由葛蘭素史克公司的前身英國史克必成醫(yī)藥公司在90年代初推出，用于防治化療和放療引起的惡心與嘔吐，止吐效力是昂丹司瓊的6～11倍 。作用機制是通過對上端小腸腹部向心神經纖維和孤束核或嘔吐化學感受區(qū)的5-HT3受體的阻斷作用，從而達到抑制抗腫瘤藥物和放療引起的惡心和嘔吐的效果。
圖1為格拉司瓊的結構式
化療引起的惡心嘔吐藥
化療是癌癥治療的重要手段之一, 其效果肯定, 但不良反應也較多, 其中嘔吐是其最嚴重的不良反應之一。止吐治療的目的是預防或減少與化療有關的惡心、嘔吐的頻率和強度。早期用于臨床的止吐藥物有嚴重的神經中樞抑制或錐體外系不良反應。因此80年代以來相繼開發(fā)了多種高選擇性的5-HT3受體阻斷劑, 并逐漸發(fā)展成為治療化療引起的惡心嘔吐反應的主流藥物。目前止吐藥按作用機制可以分為多巴胺阻斷劑、嘔吐中樞抑制劑、抗組胺藥、皮質類固醇、5-HT3受體阻斷劑、NK-1受體阻斷劑等。5-HT3受體阻斷劑
自第一代高選擇性5-HT3受體阻斷劑昂丹司瓊(ondansetron, Zofran) 問世以來, 相繼開發(fā)出一系列療效確切、不良反應少的5-HT3受體阻斷劑的衍生物并投入臨床, 如格拉司瓊、托烷司瓊、阿扎司瓊等。
作用機制：化療藥物誘發(fā)惡心嘔吐的機制非常復雜, 其發(fā)生機制主要包括以下方面: 大多數細胞毒藥物均可刺激胃腸道黏膜, 引起黏膜損傷, 導致黏膜尤其是從胃到回腸黏膜上的嗜鉻細胞釋放5-HT, 與5-HT3 受體結合產生神經沖動并傳入嘔吐中樞導致嘔吐；化療藥物及其代謝產物刺激、興奮嘔吐中樞而產生嘔吐；由于嘔吐中樞不被血腦屏障保護, 血液內的多種有毒物質可以作用于這里, 再將信號傳到嘔吐中樞而導致嘔吐; 嘔吐中樞對多種刺激發(fā)生反應, 這些刺激通過一系列的受體( 多巴胺受體、組胺受體、毒蕈堿受體、5-HT3 受體) 起作用。大多數的鎮(zhèn)吐藥物主要也是作用于一個或多個受體發(fā)揮作用。
5-HT是人體內重要的中樞遞質, 其受體分為5-HT1,5-HT2, 5-HT3, 5-HT4 等4種類型及若干亞型。5-HT3受體阻斷劑可能通過作用于迷走神經上的5-HT3受體,抑制迷走神經傳入纖維的興奮, 并通過作用于AP和NTS上的5-HT3受體, 抑制兩者的興奮, 阻斷向嘔吐中樞的傳入沖動, 抑制嘔吐。
NK-1受體阻斷劑
作用機制：P物質及其受體是研究化療引起的惡心嘔吐治療藥物的新靶點。P物質為含11個氨基酸的多肽, 與神經激肽A(NKA)和神經激肽B(NKB)共同屬于速激肽(tachykinin)家族,該家族受體有3種亞型( 即NK-1受體、NK-2受體、NK-3受體)。P物質主要存在于中樞神經系統和胃腸道,與NK-1受體結合力最強。有試驗證明靜脈注射P物質可引起嘔吐,而應用選擇性NK-1受體阻斷劑可阻斷細胞毒化療藥物所致的嘔吐。
阿瑞吡坦(aprepitant)：阿瑞吡坦常與其他止吐藥聯用, 只能用于防止抗癌藥引起的惡心嘔吐, 而對已有惡心、嘔吐癥狀無效。臨床研究發(fā)現, NK-1受體阻斷劑阿瑞吡坦和5-HT3 受體阻斷劑與地塞米松聯合應用, 使急性嘔吐控制率增加20%, 使延遲性嘔吐控制率增加30%～40%, 在以后的療程中阿瑞吡坦沒有出現耐藥性。
阿瑞吡坦Ⅲ期臨床試驗表明, 以高劑量的順鉑為基礎的化療, 口服阿瑞吡坦(第1天125mg,第2～3天80mg)加恩丹司瓊和地塞米松對急性和延遲性嘔吐療效優(yōu)于恩丹司瓊和地塞米松, 且耐受性好。
Casopitant：由葛蘭素史克公司開發(fā)的NK-1受體阻斷劑casopitant( GW679769) 用于惡心和嘔吐適應證的最新臨床數據顯示, casopitant 的療效優(yōu)于昂丹司瓊, 與昂丹司瓊合用, 則療效跟阿瑞吡坦相當。在美國共有1200名病人參加的2項劑量范圍Ⅱ期臨床試驗表明, casopitant 可有效用于中度和重度致吐性化療。在中度致吐性化療試驗中, 使用150mg casopitant 并加用地塞米松和昂丹司瓊的病人85%產生完全療效反應, 而僅使用地塞米松和昂丹司瓊的病人70%有效(P<0.05)。在重度致吐性化療試驗中, 使用100mg casopitant并加用地塞米松和昂丹司瓊的病人86%產生完全療效反應, 而僅使用地塞米松和昂丹司瓊的病人60%有效(P<0.05)。
皮質類固醇
作用機制：糖皮質激素具有多種生理作用。動物實驗發(fā)現糖皮質激素可增強5-HT3受體阻斷劑的活性, 大量的研究表明,皮質激素能增加化療引起的惡心嘔吐的預防有效率,其可能通過抗炎及抗毒素的作用,減輕外周神經的損害,保持正常的胃腸動力,從而使遲緩嘔吐減輕；也有研究者認為地塞米松通過外周和中樞兩種途徑抑制5-HT產生和釋放；也可能是地塞米松改善血腦屏障對血清蛋白的通透性, 降低血液中5-HT 作用于延腦極后區(qū)化學感受器觸發(fā)區(qū)的濃度, 減輕腦組織水腫。
地塞米松：地塞米松常常作為治療惡心嘔吐的首選藥物。研究表明，地塞米松與格拉司瓊聯用能明顯增強抗嘔吐作用, 不良反應少。
藥代動力學
本品體內分布廣泛，血清蛋白結合率約為65%。其代謝途徑主要通過N去烷基化及芳香環(huán)氧化后再被共軛化。主要通過尿液及糞便排泄。不良反應
人體研究顯示，本品具有良好的耐受性。與其他同類藥物一樣，常見的不良反應僅為頭痛和便秘，但多數為輕至中度。偶有過敏反應，個別較重(如過敏性休克)。其他過敏反應還包括出現輕微皮疹。臨床試驗中還發(fā)現肝轉氨酶一過性升高，但仍在正常范圍。禁忌
1.對本品過敏者。 2.胃腸道梗阻患者。
注意事項
1.本品注射制劑可用生理鹽水、5%葡萄糖注射液稀釋，宜現配現用，稀釋后的注射液在避光和室溫條件下貯存不得超過24小時。 2.本品注射液不宜與其他藥物混合后給藥。
3.高血壓未控制者使用本品的一日劑量不宜超過10mg，以免引起血壓進一步升高。
有關格拉司瓊的理化性質、藥代動力學、不良反應等是由Chemicalbook的東方編輯整理。（2016-01-13）
藥物相互作用
1.地塞米松可增強本品的藥效。2.體外研究表明，酮康唑可能通過作用于CYP 3A同工酶系而抑制本品的代謝，但其臨床意義尚不清楚。