109889-09-0
中文名稱
格拉司瓊
英文名稱
Granisetron
CAS
109889-09-0
分子式
C18H24N4O
分子量
312.41
MOL 文件
109889-09-0.mol
更新日期
2025/01/14 14:20:03
109889-09-0 結(jié)構(gòu)式
基本信息
中文別名
格拉司瓊格拉斯瓊堿
1-甲基-N-(9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3,3,1]壬烷-3-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
英文別名
BRL 43964BRL 43694
GRANISETRON
GRANESETRON
Gramisetron
Granisteron
GRANISETRON(FREE BASE)
Granisetron (base and/or unspecified salts)
1-methyl-n-(9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-indazole-3-carboxamide
1H-Indazole-3-carboxamide, 1-methyl-N-(9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-yl)-, endo-
所屬類別
原料藥：止吐催吐藥物理化學(xué)性質(zhì)
沸點(diǎn)532.0±40.0 °C(Predicted)
密度1.33±0.1 g/cm3(Predicted)
儲(chǔ)存條件Inert atmosphere,Room Temperature
溶解度25℃: DMSO
酸度系數(shù)(pKa)12.34±0.20(Predicted)
形態(tài)粉末
顏色White to off-white
InChIInChI=1/C18H24N4O/c1-21-13-6-5-7-14(21)11-12(10-13)19-18(23)17-15-8-3-4-9-16(15)22(2)20-17/h3-4,8-9,12-14H,5-7,10-11H2,1-2H3,(H,19,23)/t12-,13+,14-/i2D3
InChIKeyMFWNKCLOYSRHCJ-JQHPXDLNNA-N
SMILESC1(C(=O)N[C@H]2C[C@@]3([H])CCC[C@@]([H])(C2)N3C)C2C=CC=CC=2N(C([2H])([2H])[2H])N=1 |&1:4,6,11,r|
常見(jiàn)問(wèn)題列表
理化性質(zhì)
白色至微黃白色的結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，易溶于水，難溶于甲醇，極難溶于乙醇，在乙醚中幾乎不溶。熔點(diǎn)：290～292℃。止吐藥
格拉司瓊是一種止吐藥，由葛蘭素史克公司的前身英國(guó)史克必成醫(yī)藥公司在90年代初推出，用于防治化療和放療引起的惡心與嘔吐，止吐效力是昂丹司瓊的6～11倍 。作用機(jī)制是通過(guò)對(duì)上端小腸腹部向心神經(jīng)纖維和孤束核或嘔吐化學(xué)感受區(qū)的5-HT3受體的阻斷作用，從而達(dá)到抑制抗腫瘤藥物和放療引起的惡心和嘔吐的效果。
圖1為格拉司瓊的結(jié)構(gòu)式
化療引起的惡心嘔吐藥
化療是癌癥治療的重要手段之一, 其效果肯定, 但不良反應(yīng)也較多, 其中嘔吐是其最嚴(yán)重的不良反應(yīng)之一。止吐治療的目的是預(yù)防或減少與化療有關(guān)的惡心、嘔吐的頻率和強(qiáng)度。早期用于臨床的止吐藥物有嚴(yán)重的神經(jīng)中樞抑制或錐體外系不良反應(yīng)。因此80年代以來(lái)相繼開(kāi)發(fā)了多種高選擇性的5-HT3受體阻斷劑, 并逐漸發(fā)展成為治療化療引起的惡心嘔吐反應(yīng)的主流藥物。目前止吐藥按作用機(jī)制可以分為多巴胺阻斷劑、嘔吐中樞抑制劑、抗組胺藥、皮質(zhì)類固醇、5-HT3受體阻斷劑、NK-1受體阻斷劑等。5-HT3受體阻斷劑
自第一代高選擇性5-HT3受體阻斷劑昂丹司瓊(ondansetron, Zofran) 問(wèn)世以來(lái), 相繼開(kāi)發(fā)出一系列療效確切、不良反應(yīng)少的5-HT3受體阻斷劑的衍生物并投入臨床, 如格拉司瓊、托烷司瓊、阿扎司瓊等。
作用機(jī)制：化療藥物誘發(fā)惡心嘔吐的機(jī)制非常復(fù)雜, 其發(fā)生機(jī)制主要包括以下方面: 大多數(shù)細(xì)胞毒藥物均可刺激胃腸道黏膜, 引起黏膜損傷, 導(dǎo)致黏膜尤其是從胃到回腸黏膜上的嗜鉻細(xì)胞釋放5-HT, 與5-HT3 受體結(jié)合產(chǎn)生神經(jīng)沖動(dòng)并傳入嘔吐中樞導(dǎo)致嘔吐；化療藥物及其代謝產(chǎn)物刺激、興奮嘔吐中樞而產(chǎn)生嘔吐；由于嘔吐中樞不被血腦屏障保護(hù), 血液內(nèi)的多種有毒物質(zhì)可以作用于這里, 再將信號(hào)傳到嘔吐中樞而導(dǎo)致嘔吐; 嘔吐中樞對(duì)多種刺激發(fā)生反應(yīng), 這些刺激通過(guò)一系列的受體( 多巴胺受體、組胺受體、毒蕈堿受體、5-HT3 受體) 起作用。大多數(shù)的鎮(zhèn)吐藥物主要也是作用于一個(gè)或多個(gè)受體發(fā)揮作用。
5-HT是人體內(nèi)重要的中樞遞質(zhì), 其受體分為5-HT1,5-HT2, 5-HT3, 5-HT4 等4種類型及若干亞型。5-HT3受體阻斷劑可能通過(guò)作用于迷走神經(jīng)上的5-HT3受體,抑制迷走神經(jīng)傳入纖維的興奮, 并通過(guò)作用于AP和NTS上的5-HT3受體, 抑制兩者的興奮, 阻斷向嘔吐中樞的傳入沖動(dòng), 抑制嘔吐。
NK-1受體阻斷劑
作用機(jī)制：P物質(zhì)及其受體是研究化療引起的惡心嘔吐治療藥物的新靶點(diǎn)。P物質(zhì)為含11個(gè)氨基酸的多肽, 與神經(jīng)激肽A(NKA)和神經(jīng)激肽B(NKB)共同屬于速激肽(tachykinin)家族,該家族受體有3種亞型( 即NK-1受體、NK-2受體、NK-3受體)。P物質(zhì)主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道,與NK-1受體結(jié)合力最強(qiáng)。有試驗(yàn)證明靜脈注射P物質(zhì)可引起嘔吐,而應(yīng)用選擇性NK-1受體阻斷劑可阻斷細(xì)胞毒化療藥物所致的嘔吐。
阿瑞吡坦(aprepitant)：阿瑞吡坦常與其他止吐藥聯(lián)用, 只能用于防止抗癌藥引起的惡心嘔吐, 而對(duì)已有惡心、嘔吐癥狀無(wú)效。臨床研究發(fā)現(xiàn), NK-1受體阻斷劑阿瑞吡坦和5-HT3 受體阻斷劑與地塞米松聯(lián)合應(yīng)用, 使急性嘔吐控制率增加20%, 使延遲性嘔吐控制率增加30%～40%, 在以后的療程中阿瑞吡坦沒(méi)有出現(xiàn)耐藥性。
阿瑞吡坦Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明, 以高劑量的順鉑為基礎(chǔ)的化療, 口服阿瑞吡坦(第1天125mg,第2～3天80mg)加恩丹司瓊和地塞米松對(duì)急性和延遲性嘔吐療效優(yōu)于恩丹司瓊和地塞米松, 且耐受性好。
Casopitant：由葛蘭素史克公司開(kāi)發(fā)的NK-1受體阻斷劑casopitant( GW679769) 用于惡心和嘔吐適應(yīng)證的最新臨床數(shù)據(jù)顯示, casopitant 的療效優(yōu)于昂丹司瓊, 與昂丹司瓊合用, 則療效跟阿瑞吡坦相當(dāng)。在美國(guó)共有1200名病人參加的2項(xiàng)劑量范圍Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明, casopitant 可有效用于中度和重度致吐性化療。在中度致吐性化療試驗(yàn)中, 使用150mg casopitant 并加用地塞米松和昂丹司瓊的病人85%產(chǎn)生完全療效反應(yīng), 而僅使用地塞米松和昂丹司瓊的病人70%有效(P<0.05)。在重度致吐性化療試驗(yàn)中, 使用100mg casopitant并加用地塞米松和昂丹司瓊的病人86%產(chǎn)生完全療效反應(yīng), 而僅使用地塞米松和昂丹司瓊的病人60%有效(P<0.05)。
皮質(zhì)類固醇
作用機(jī)制：糖皮質(zhì)激素具有多種生理作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素可增強(qiáng)5-HT3受體阻斷劑的活性, 大量的研究表明,皮質(zhì)激素能增加化療引起的惡心嘔吐的預(yù)防有效率,其可能通過(guò)抗炎及抗毒素的作用,減輕外周神經(jīng)的損害,保持正常的胃腸動(dòng)力,從而使遲緩嘔吐減輕；也有研究者認(rèn)為地塞米松通過(guò)外周和中樞兩種途徑抑制5-HT產(chǎn)生和釋放；也可能是地塞米松改善血腦屏障對(duì)血清蛋白的通透性, 降低血液中5-HT 作用于延腦極后區(qū)化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū)的濃度, 減輕腦組織水腫。
地塞米松：地塞米松常常作為治療惡心嘔吐的首選藥物。研究表明，地塞米松與格拉司瓊聯(lián)用能明顯增強(qiáng)抗嘔吐作用, 不良反應(yīng)少。
藥代動(dòng)力學(xué)
本品體內(nèi)分布廣泛，血清蛋白結(jié)合率約為65%。其代謝途徑主要通過(guò)N去烷基化及芳香環(huán)氧化后再被共軛化。主要通過(guò)尿液及糞便排泄。不良反應(yīng)
人體研究顯示，本品具有良好的耐受性。與其他同類藥物一樣，常見(jiàn)的不良反應(yīng)僅為頭痛和便秘，但多數(shù)為輕至中度。偶有過(guò)敏反應(yīng)，個(gè)別較重(如過(guò)敏性休克)。其他過(guò)敏反應(yīng)還包括出現(xiàn)輕微皮疹。臨床試驗(yàn)中還發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)氨酶一過(guò)性升高，但仍在正常范圍。禁忌
1.對(duì)本品過(guò)敏者。 2.胃腸道梗阻患者。
注意事項(xiàng)
1.本品注射制劑可用生理鹽水、5%葡萄糖注射液稀釋，宜現(xiàn)配現(xiàn)用，稀釋后的注射液在避光和室溫條件下貯存不得超過(guò)24小時(shí)。 2.本品注射液不宜與其他藥物混合后給藥。
3.高血壓未控制者使用本品的一日劑量不宜超過(guò)10mg，以免引起血壓進(jìn)一步升高。
有關(guān)格拉司瓊的理化性質(zhì)、藥代動(dòng)力學(xué)、不良反應(yīng)等是由Chemicalbook的東方編輯整理。（2016-01-13）
藥物相互作用
1.地塞米松可增強(qiáng)本品的藥效。2.體外研究表明，酮康唑可能通過(guò)作用于CYP 3A同工酶系而抑制本品的代謝，但其臨床意義尚不清楚。