急性毒性
経口
【分類(lèi)根拠】 (1)~(5)より、區(qū)分4とした。
【根拠データ】 (1)ラットのLD50:1000~2000 mg/kg(DFG MAK (2019)) (2)ラット(雌)のLD50:1208 mg/kg(DFG MAK (2019)、NICNAS IMAP (2017)) (3)ラットのLD50:660~900 mg/kg(NICNAS IMAP (2017)) (4)ラットのLD50:980~1120 mg/kg(NICNAS IMAP (2017)) (5)ラットのLD50:1500 mg/kg(NICNAS IMAP (2017))
経皮
【分類(lèi)根拠】 (1)、(2)より、ラットでは區(qū)分に該當(dāng)しない。(3)より、ウサギでは區(qū)分4に該當(dāng)する。よって有害性の高い區(qū)分を採(cǎi)用し、區(qū)分4とした。
【根拠データ】 (1)ラットのLD50:> 2000 mg/kg(NICNAS IMAP (2017)) (2)ラットのLD50:2500 mg/kg(NICNAS IMAP (2017)) (3)ウサギのLD50:1800 mg/kg(NICNAS IMAP (2017))
吸入: ガス
【分類(lèi)根拠】 GHSの定義における固體であり、區(qū)分に該當(dāng)しない。
吸入: 蒸気
【分類(lèi)根拠】 データ不足のため分類(lèi)できない。
吸入: 粉じん及びミスト
【分類(lèi)根拠】 (1)より、區(qū)分3とした。なお、分類(lèi)にはOECD TG403(GLP準(zhǔn)拠)に従って実施された試験である(1)を優(yōu)先して採(cǎi)用した。
【根拠データ】 (1)ラットのLC50(4時(shí)間)(OECD TG403、GLP):0.5~1.0 mg/Lの間(EU CLH提案文書(shū)(2019))
【參考データ等】 (2)ラット(雄)のLC50(4時(shí)間):1.3 mg/L((NICNAS IMAP (2017)、DFG MAK (2019)) (3)ラット(雌)のLC50(4時(shí)間):0.8 mg/L((NICNAS IMAP (2017)、DFG MAK (2019))
皮膚腐食性及び皮膚刺激性
【分類(lèi)根拠】 (1)、(2)より、區(qū)分2とした。
【根拠データ】 (1)ウサギ(n=3)を用いた皮膚刺激性試験(OECD TG 404、GLP、半閉塞、4時(shí)間適用、14日観察)において、重度の浮腫がみられた(紅斑?痂皮スコア:0/3.3/2.3、浮腫スコア:0/4/1)との報(bào)告がある(CLH report (2019)、DFG MAK (2019)、NICNAS IMAP (2017)、REACH登録情報(bào) (Accessed May 2020))。 (2)健常人ボランティアに対して本物質(zhì)1~2%水溶液を頬、首、手の背面に1滴滴下したところ、10~60%の被験者に回復(fù)性の刺激反応(熱感、紅斑)がみられたとの報(bào)告がある(NICNAS IMAP (2017))。
【參考データ等】 (3)ウサギ(n=3)を用いた皮膚刺激性試験(OECD TG 404、GLP、半閉塞、4時(shí)間適用、72時(shí)間観察)において、軽微な皮膚刺激がみられた(紅斑?痂皮スコア:1/1/1、浮腫スコア:0.3/0.3/0.3)との報(bào)告がある(CLH report (2019)、REACH登録情報(bào) (Accessed May 2020))。 (4)ウサギ(n=6)を用いた皮膚刺激性試験(OECD TG 404、GLP、4時(shí)間適用、72時(shí)間観察)において、軽微な皮膚刺激がみられた(紅斑?痂皮スコア:0.7/0.7/0/0.3/0.7/1.7、浮腫スコア:0/0/0/0/0.3/0.7)との報(bào)告がある(CLH report (2019))。 (5)ウサギ(n=3)を用いた皮膚刺激性試験(OECD TG 404、GLP、4時(shí)間適用、72時(shí)間観察)において、軽微な皮膚刺激がみられた(紅斑?痂皮スコア:0/0.3/0.3、浮腫スコア:0/0/0.3)との報(bào)告がある(CLH report (2019))。 (6)In vitro 皮膚刺激性試験(OECD TG 439、GLP)において細(xì)胞生存率R=114%との報(bào)告がある(CLH report (2019))。
眼に対する重篤な損傷性又は眼刺激性
【分類(lèi)根拠】 (1)より、區(qū)分2とした。なお、(2)~(7)は區(qū)分に該當(dāng)しないことを示唆しているが、(1)の他(2)(3)でも死亡例が報(bào)告されており、労働者保護(hù)の観點(diǎn)から區(qū)分2を付與することとした。
【根拠データ】 (1)ウサギ(n=6)を用いた眼刺激性試験(OECD TG 405、GLP、14日観察)において、2日目に3例が死亡した?;貜?fù)性の虹彩炎及び回復(fù)性の結(jié)膜刺激が6例全例にみられた(角膜混濁スコア:-/0/0/0/0/0、虹彩炎スコア:-/0/0/1/0/0、結(jié)膜発赤スコア:-/2/3/2/1.7/2、結(jié)膜浮腫スコア:-/0/0.3/1/0.3/0.7)との報(bào)告がある(CLH report (2019)、NICNAS IMAP (2017))。
【參考データ等】 (2)ウサギ(n=6)を用いた眼刺激性試験(EPA OPP 81-4)において、4例が24時(shí)間以?xún)?nèi)に死亡した。角膜混濁は1時(shí)間後以降全例にみられず、生存例では試験期間中を通してみられなかった。虹彩炎は1時(shí)間後に4/6例でみられたが(平均スコア:1)、24時(shí)間後まで影響がみられた生存1例ではその後回復(fù)した。結(jié)膜病変は雄では72時(shí)間後まで(発赤及び浮腫の24/48/72hの各平均スコア:1.67)、雌では24時(shí)間後まで(24/48/72hの平均スコア:1)みられた。生存例では、眼刺激影響は7日後には消失していたとの報(bào)告がある(CLH report (2019)、NICNAS IMAP (2017))。 (3)ウサギ(n=6)を用いた眼刺激性試験(OECD TG 405、GLP、72時(shí)間観察)において、2日目に2例が死亡した?;貜?fù)性の角膜混濁が1例、回復(fù)性の虹彩炎が2例に、また回復(fù)性のある結(jié)膜刺激が全例にみられた(角膜混濁スコア:0/0.3/0/0/0/0、虹彩炎スコア:1/0/0/1/0/0、結(jié)膜発赤スコア:2/0/0/1/0/0.3、結(jié)膜浮腫スコア:1/0/0/0/0/0)との報(bào)告がある(CLH report (2019)、NICNAS IMAP (2017))。 (4)サル(n=3)を用いた眼刺激性試験(EPA OPP 81-4、GLP、7日観察)において、結(jié)膜刺激が2例にみられたが、7日以?xún)?nèi)に回復(fù)した(角膜混濁スコア:0/0/0、虹彩炎スコア:0/0/0、結(jié)膜発赤スコア:1/1.3/0、結(jié)膜浮腫スコア:0/0/0)との報(bào)告がある(CLH report (2019)、NICNAS IMAP (2017))。 (5)ウサギ(n=3)を用いた眼刺激性試験(OECD TG 405、GLP、7日観察)において、結(jié)膜刺激が3例にみられたが、7日以?xún)?nèi)に回復(fù)した(角膜混濁スコア:0/0/0、虹彩炎スコア:0/0/0、結(jié)膜発赤スコア:1.7/1.7/1.7、結(jié)膜浮腫スコア:1/0.7/0.3)との報(bào)告がある(CLH report (2019))。 (6)ウサギ(n=3)を用いた眼刺激性試験(OECD TG 405、GLP、7日観察)において、結(jié)膜刺激が3例にみられたが、2日以?xún)?nèi)に回復(fù)した(角膜混濁スコア:0/0/0/、虹彩炎スコア:0/0/0、結(jié)膜発赤スコア:0/0.3/0.3、結(jié)膜浮腫スコア:0/0/0)との報(bào)告がある(CLH report (2019))。 (7)In vitro 眼刺激性試験(OECD TG 437)において、in vitro 刺激性スコア(IVIS)=0.8との報(bào)告がある(CLH report (2019))。 (8)EU CLHでは(1)を根拠に區(qū)分2が提案されている(CLH repot (2019))。
呼吸器感作性
【分類(lèi)根拠】 データ不足のため分類(lèi)できない。
皮膚感作性
【分類(lèi)根拠】 (1)、(2)より、區(qū)分1とした。なお、(2)は區(qū)分1Aを支持し、(1)は區(qū)分1Bを支持するが、(2)は細(xì)胞操作中のエラーにより最高用量(25%)のSI値を欠損していることから、現(xiàn)狀得られているデータでは細(xì)區(qū)分のための情報(bào)は十分ではないと判斷した。
【根拠データ】 (1)マウス(n=5)を用いた局所リンパ節(jié)試験(LLNA)(OECD TG 429、GLP)において、刺激指數(shù)(SI値)は1.0(5%)、1.8(10%)、2.5(15%)、7.2(25%)、EC3値は16%と算出されたとの報(bào)告がある(CLH Report (2019))。 (2)マウス(n=4)を用いた局所リンパ節(jié)試験(LLNA)(OECD TG 429相當(dāng)、GLP)において、刺激指數(shù)(SI値)は1.6(0.25%)、4.6(2.5%)、EC3値は1.3%と算出されたとの報(bào)告がある(CLH Report (2019))。
【參考データ等】 (3)手又は前腕に皮膚炎のある金屬工業(yè)労働者230名に対する本物質(zhì)1%溶液を用いたパッチテストにおいて、感作反応はみられなかったとの報(bào)告がある(DFG MAK (1998)、NICNAS IMAP (2017))。 (4)冶金工業(yè)で10年間作業(yè)をしていた女性作業(yè)者1名に対する本物質(zhì)0.3%溶液を用いたパッチテストにおいて、48、72、96時(shí)間後に明らかな陽(yáng)性反応が認(rèn)められたが、同じ溶液を用いてボランティア(10名)に対してパッチテストを行ったところ、感作反応はみられなかったとの報(bào)告がある(DFG MAK (1998)、NICNAS IMAP (2017))。 (5)健康成人男子100名に対する本物質(zhì)1%溶液を用いたパッチテスト(上腕部、閉塞、24時(shí)間適用、30日間で15回塗布)で感作を誘導(dǎo)し、2週間後に惹起(0.5%溶液、閉塞、24時(shí)間)させたところ、パッチ除去後24、48時(shí)間後に感作反応はみられなかったとの報(bào)告がある(DFG MAK (1998)、NICNAS IMAP (2017))。 (6)過(guò)去に本物質(zhì)を含む金屬加工油に接觸し手に皮膚炎を発癥している作業(yè)者115名に対する本物質(zhì)0.1%溶液を用いたパッチテスト(閉塞、48時(shí)間適用)において、48及び96時(shí)間後に感作反応はみられなかったとの報(bào)告がある(DFG MAK (1998)、NICNAS IMAP (2017))。 (7)モルモット(n=20)を用いたMaximisation試験(皮內(nèi)投與:5%溶液)において、経皮適用による感作誘導(dǎo)期に適用後4例が死亡した。惹起終了後24及び48時(shí)間後の陽(yáng)性率はいずれも0%(試験群0/16例 vs 対照群1/10例(極軽度の紅斑)) であったとの報(bào)告がある(DFG MAK (1998))。 (8)モルモットを用いたMaximisation試験において、皮膚刺激性のみられる用量レベルまで感作性はみられなかったとの報(bào)告がある(EPA Pesticide RED (1995))。 (9)モルモット(n=10)を用いたMaximisation試験(OECD TG 406)において、感作誘導(dǎo)期に軽度から重度の紅斑がみられた。惹起後24及び48時(shí)間後の陽(yáng)性率はそれぞれ20%(2/10例)及び30%(3/10例)であった。との報(bào)告がある(CLH Report (2019)、DFG MAK (1998)、NICNAS IMAP (2017))。 (10)EU CLHでは、(2)から區(qū)分1Aが示唆されるが、低いEC3値を支持する情報(bào)が十分ではないため、區(qū)分1が提案されている(CLH Report (2019))。
生殖細(xì)胞変異原性
【分類(lèi)根拠】 (1)~(5)のデータから、區(qū)分に該當(dāng)しないとした。
【根拠データ】 (1) マウス骨髄小核試験(単回強(qiáng)制経口投與および単回腹腔內(nèi)投與)においてそれぞれ陰性の報(bào)告がある(NICNAS IMAP(2017))。 (2)細(xì)菌を用いた復(fù)帰突然変異試験において陰性の報(bào)告がある(NICNAS IMAP(2017))。 (3)ほ乳類(lèi)培養(yǎng)細(xì)胞を用いた遺伝子突然変異試験において陰性の報(bào)告がある(NICNAS IMAP(2017))。 (4)ほ乳類(lèi)培養(yǎng)細(xì)胞を用いた染色體異常試験において陽(yáng)性の報(bào)告がある(NICNAS IMAP(2017))。 (5) In vitroのラット初代肝細(xì)胞を用いたUDS試験において陰性の報(bào)告がある(NICNAS IMAP(2017))。
発がん性
【分類(lèi)結(jié)果】 (1)~(3)より、區(qū)分に該當(dāng)しない。
【根拠データ】 (1)SDラットの104週間強(qiáng)制経口投與慢性毒性/がん原性併合試験(OECD TG 453, GLP)で、1.5 mg/kg以上:全身毒性(骨格筋の消耗、坐骨神経?網(wǎng)膜の萎縮、脊髄の変性)の最高投與群まで、投與に関連した腫瘍性変化なしとの報(bào)告がある(EU CLH提案文書(shū)(2019)、NICNAS IMAP(2017)、DFG MAK(2019))。 (2)SDラットの104週間強(qiáng)制経口投與慢性毒性/がん原性併合試験(OECD TG 453, GLP)で、1.4 mg/kg以上:全身毒性(骨格筋及び神経の変性など)の最高投與群まで、投與に関連した腫瘍性変化なしとの報(bào)告がある(EU CLH提案文書(shū)(2019)、NICNAS IMAP(2017)、DFG MAK(2019))。 (3)CD-1マウスの80週間経皮発がん性試験(OECD TG 451, GLP)で、40 mg/kgの投與で表皮の過(guò)形成の頻度増加がみられ最高投與群まで、投與に関連した腫瘍性変化なしとの報(bào)告がある(EU CLH提案文書(shū)(2019)、NICNAS IMAP(2017)、DFG MAK(2019))。
【參考データ等】 (4)EU CLPでは區(qū)分に該當(dāng)しない。
生殖毒性
【分類(lèi)根拠】 (1)~(4)より、區(qū)分に該當(dāng)しない。
【根拠データ】 (1)(純度40.8%)ラットを用いた強(qiáng)制経口投與による二世代生殖毒性試験(交配10週間前から試験終了前日まで)において、1.4 mg/kg/day以上でF0、F1親動(dòng)物に子宮重量増加、腎臓重量増加(雌)、F2児動(dòng)物には出生児體重の減少、停留精巣がみられたとの報(bào)告がある(EU CLH提案文書(shū)(2019)、NICNAS IMAP (2017)、REACH登録情報(bào) (Accessed May 2020))。なお、F0親動(dòng)物の生殖能力低下については、精子パラメータへの影響がみられていないことから、毒性學(xué)的な関連性は評(píng)価できないとの報(bào)告がある(DFG MAK (2019))。 (2)ラットを用いた強(qiáng)制経口投與による二世代生殖毒性試験(交配前11週間及び分娩後25日まで)において、3.5 mg/kgでF0親動(dòng)物に體重増加抑制、後肢の筋肉萎縮、交尾成立までの時(shí)間の増加と交尾及び妊娠成立動(dòng)物數(shù)の減少、F1児動(dòng)物に児動(dòng)物數(shù)の減少傾向(非有意)、発育指標(biāo)の遅延傾向(非有意)、體重増加抑制、後肢の筋肉萎縮がみられたとの報(bào)告がある(EU CLH提案文書(shū)(2019)、NICNAS IMAP (2017))。 (3)ラットを用いた強(qiáng)制経口投與による発生毒性試験(OECD TG414、GLP、妊娠6~19日)において、4 mg/kg/dayで親動(dòng)物に體重減少、摂餌量減少、自発運(yùn)動(dòng)低下、衰弱及び子宮重量減少がみられたが、児動(dòng)物には軽微な影響(胎児體重の低値及び骨化遅延)のみがみられたとの報(bào)告がある(EU CLH提案文書(shū)(2019)、NICNAS IMAP (2017))。 (4)ウサギを用いた経皮投與による発生毒性試験(妊娠6~19日)において、5 mg/kg/dayで発生毒性がみられなかったとの報(bào)告がある(EU CLH提案文書(shū)(2019)、NICNAS IMAP (2017))。
特定標(biāo)的臓器毒性 (単回ばく露)
【分類(lèi)根拠】 (1)、(3)より、振戦、後肢機(jī)能障害がみられており、區(qū)分1(神経系)とした。(1)~(3)の一部癥狀(嗜眠、流涎、瞳孔拡張など)もこれを支持する所見(jiàn)と考えた。また、(3)はLC50値より區(qū)分1の範(fàn)囲と考えられるため、區(qū)分1(神経系)とした。
【根拠データ】 (1)ラットを用いた複數(shù)の単回経口投與試験において、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、円背姿勢(shì)、嗜眠、振戦、流涎、流涙、下痢、筋緊張度の変化、立毛及び努力呼吸の非致死影響がみられたとの報(bào)告がある(NICNAS IMAP(2017))。 (2)ラットを用いた複數(shù)の単回経皮ばく露試験において、嗜眠、鼻から分泌物、鼓張、下痢、眼瞼下垂、瞳孔拡張の非致死影響がみられたとの報(bào)告がある(NICNAS IMAP (2017))。 (3)ラットを用いた複數(shù)の単回吸入ばく露試験(粉塵)において、流涎、顔面?腹部?生殖器周?chē)欷螞A染、後肢の機(jī)能障害 (Hindlimb impairment)、衰弱、嗜眠、立毛、色素涙、眼瞼下垂、振戦、異常歩行及び黃斑紅斑の非致死影響が見(jiàn)られ、雌のLC50(4時(shí)間)は0.5~1.0 mg/Lであったとの報(bào)告がある(EU CLH提案文書(shū)(2019)、DFG MAK (2019))。
特定標(biāo)的臓器毒性 (反復(fù)ばく露)
【分類(lèi)根拠】 (1)、(2)、(4)、(5)より、ラットでは経口、経皮、吸入の各経路で區(qū)分1の用量から神経毒性とそれによる筋肉萎縮が認(rèn)められたことから、區(qū)分1(神経系)とした。なお、(2)、(3)でみられている軽度の血液影響は標(biāo)的臓器として採(cǎi)用しなかった。
【根拠データ】 (1)ラットを用いた強(qiáng)制経口投與による90日間経口投與試験において、2 mg/kg/day以上(區(qū)分1の範(fàn)囲)で後肢の上部筋の萎縮が、8 mg/kg/day(區(qū)分1の範(fàn)囲)では後肢の運(yùn)動(dòng)失調(diào)から麻痺を生じた例がみられたため切迫屠殺された。この試験で生じた後肢の骨格筋萎縮は神経原性萎縮(neurogenic atrophy)と考えられ、神経毒性の生じないNOELは0.5 mg/kg/dayと報(bào)告されている(NICNAS IMAP (2017)、EPA Pesticide RED (1995))。 (2)ラットを用いた強(qiáng)制経口投與による2年間経口投與試験において、0.5 mg/kg/day以上(區(qū)分1の範(fàn)囲)で血液影響(赤血球數(shù)?Hb?Ht減少)とCPK増加が、1.5 mg/kg/day以上(區(qū)分1の範(fàn)囲)で雄に後肢の筋肉萎縮が、3.5 mg/kg/day以上(區(qū)分1の範(fàn)囲)で後肢の筋肉萎縮、脊髄の神経線(xiàn)維の萎縮、雌雄に後肢の脆弱、坐骨神経の変性、網(wǎng)膜萎縮等がみられたとの報(bào)告がある(EU CLH提案文書(shū)(2019)、DFG MAK (2019)、NICNAS IMAP (2017))。 (3)カニクイザルを用いて52週間強(qiáng)制経口投與した試験において、血液影響として5 mg/kg/day以上(區(qū)分1の範(fàn)囲)で赤血球數(shù)減少が、25 mg/kg/day(區(qū)分2の範(fàn)囲)で雌雄にHb?Ht減少がみられたが、神経?骨格筋への影響は雄の150 mg/kg/day、雌の75 mg/kg/dayまでの用量で認(rèn)められなかったとの報(bào)告がある(EU CLH提案文書(shū)(2019)、DFG MAK (2019))。 (4)ラットを用いて90日間経皮投與(6時(shí)間/日)した試験において、50 mg/kg/day群(區(qū)分2の範(fàn)囲)(雌では15 mg/kg/day以上(區(qū)分1の範(fàn)囲)の群)で肉眼的に筋肉の減少がみられ、病理組織検査で後肢の上部筋肉及び皮下の筋層の萎縮が50 mg/kg/day群で顕著に、15 mg/kg/day群でもより軽度に認(rèn)められた。50 mg/kg/day群の雌では坐骨神経の変性が神経幹內(nèi)の一本一本の神経線(xiàn)維にまで及んでいたとの報(bào)告がある(NICNAS IMAP (2017))。 (5)ラットを用いて90日間吸入ばく露(6時(shí)間/日、5日/週)した試験において、高用量群は3.8 mg/m3(0.004 mg/L)で暴露を開(kāi)始し、6週間後に8.1 mg/m3(0.008 mg/L)に増加させた結(jié)果、雄には有害影響はみられなかった、雌には體重増加抑制、後肢の機(jī)能障害及び筋肉の変性がみられたとの報(bào)告がある(NICNAS IMAP (2017))。
【參考データ等】 (6)本物質(zhì)の製造に2~13年間従事した作業(yè)者男性9人に毒性癥狀がみられないとの報(bào)告がある(NICNAS IMAP (2017))。
誤えん有害性*
【分類(lèi)根拠】 データ不足のため分類(lèi)できない。
* JIS Z7252の改訂により吸引性呼吸器有害性から項(xiàng)目名が変更となった。