急性毒性
経口
【分類根拠】 (1)~(4)より、區(qū)分4とした。
【根拠データ】 (1)ラット(雄)のLD50:1,360 mg/kg(食安委 農(nóng)薬評(píng)価書 (2013)) (2)ラット(雌)のLD50:1,600 mg/kg(食安委 農(nóng)薬評(píng)価書 (2013)) (3)ラット(雄)のLD50:500 mg/kg(食安委 農(nóng)薬評(píng)価書 (2013)) (4)ラットのLD50:300~2,000 mg/kgの間(CLH Report (2019))
【參考データ等】 (5)ラット(雌)のLD50:200~500 mg/kgの間(食安委 農(nóng)薬評(píng)価書 (2013)) (6)ラットのLD50:200~500 mg/kgの間(EFSA (2007))
経皮
【分類根拠】 (1)、(2)より、區(qū)分に該當(dāng)しない。
【根拠データ】 (1)ラットのLD50:> 5,000 mg/kg(食安委 農(nóng)薬評(píng)価書 (2013)) (2)ラットのLD50:> 2,000 mg/kg(OECD TG 402, GLP)(食安委 農(nóng)薬評(píng)価書 (2013)、EFSA (2007)、CLH Report (2019))
吸入: ガス
【分類根拠】 GHSの定義における固體であり、區(qū)分に該當(dāng)しない。
吸入: 蒸気
【分類根拠】 データ不足のため分類できない。
吸入: 粉じん及びミスト
【分類根拠】 (1)より、區(qū)分を特定できず、分類できない。
【根拠データ】 (1)ラットのLC50(4時(shí)間):> 0.79 mg/L(食安委 農(nóng)薬評(píng)価書 (2013)、EFSA (2007))
皮膚腐食性及び皮膚刺激性
【分類根拠】 (1)より、區(qū)分に該當(dāng)しない。
【根拠データ】 (1)ウサギ(n=6)を用いた皮膚刺激性試験(GLP、閉塞、4時(shí)間適用、168時(shí)間観察)において、1時(shí)間後に1例で軽度の紅斑がみられたが、24時(shí)間後以降に刺激性影響はみられず、殘りの5例では皮膚刺激性は全くみられなかったとの報(bào)告がある(CLH Report (2019)、農(nóng)薬工業(yè)會(huì):「日本農(nóng)薬學(xué)會(huì)誌」第18巻第1號(hào) (1992))。
眼に対する重篤な損傷性又は眼刺激性
【分類根拠】 (1)より、區(qū)分2とした。
【根拠データ】 (1)ウサギ(n=9)を用いた眼刺激性試験(GLP、14日観察)において、1時(shí)間後に非洗眼群6例のうち全例で明らかな結(jié)膜発赤及び重度の結(jié)膜浮腫がみられ、4例で虹彩炎がみられた。7日後の観察では2例でわずかな領(lǐng)域の角膜混濁が殘ったが、14日以內(nèi)に完全回復(fù)した(非洗眼群6例における角膜混濁スコアの平均:0.9、虹彩炎スコアの平均:0.9、結(jié)膜発赤スコアの平均:1.8、結(jié)膜浮腫スコアの平均:2.1)との報(bào)告がある(CLH Report (2019))。
呼吸器感作性
【分類根拠】 データ不足のため分類できない。
皮膚感作性
【分類根拠】 (1)より、區(qū)分1Aとした。
【根拠データ】 (1)モルモット(n=10)を用いたMaximisation試験(OECD TG 406、GLP、皮內(nèi)投與:1.0%溶液)において、惹起後の陽性率は80%(8/10例)であったとの報(bào)告がある(CLH Report (2019))。
生殖細(xì)胞変異原性
【分類根拠】 (1)~(6)より、區(qū)分に該當(dāng)しない。
【根拠データ】 (1)マウスの骨髄細(xì)胞を用いた小核試験(OECD TG474、GLP、単回経口投與)で、陰性の報(bào)告がある(食安委 農(nóng)薬評(píng)価書 (2013) 、CLH提案文書 (2019)、農(nóng)薬工業(yè)會(huì):「日本農(nóng)薬學(xué)會(huì)誌第18巻第1號(hào)」(Accessed Sep. 2020))。 (2)In vivo/in vitro (ex vivo)試験である経口投與後のラットの初代培養(yǎng)肝細(xì)胞を用いたUDS試験(OECD TG486、GLP)で、陰性の結(jié)果が得られている(食安委 農(nóng)薬評(píng)価書 (2013) 、CLH提案文書 (2019))。 (3)細(xì)菌復(fù)帰突然変異試験(OECD TG471)で、陰性と報(bào)告されている(食安委 農(nóng)薬評(píng)価書 (2013)、CLH提案文書 (2019)、農(nóng)薬工業(yè)會(huì):「日本農(nóng)薬學(xué)會(huì)誌第18巻第1號(hào)」(Accessed Sep. 2020))。 (4)ほ乳類培養(yǎng)細(xì)胞を用いた遺伝子変異試験(OECD TG473)で、陰性との報(bào)告がある(食安委 農(nóng)薬評(píng)価書 (2013)、CLH提案文書 (2019)、農(nóng)薬工業(yè)會(huì):「日本農(nóng)薬學(xué)會(huì)誌第18巻第1號(hào)」(Accessed Sep. 2020))。 (5)ヒトリンパ球を用いた染色體異常試験(OECD TG476)で、陽性(S9+)及び陰性(S9-)(食安委 農(nóng)薬評(píng)価書 (2013)、CLH提案文書 (2019))の結(jié)果が得られている。なお、食安委評(píng)価書ではヒトリンパを用いた染色體異常試験結(jié)果は疑陽性(S9+)及び陰性(S9-)と報(bào)告されている。 (6)食品安全委員會(huì)では問題となる遺伝毒性は認(rèn)められなかったとの報(bào)告されている(食安委 農(nóng)薬評(píng)価書 (2013)。
【參考データ等】 (7)EUはマウスを用いたin vivo小核試験について、検體が骨髄細(xì)胞に到達(dá)した(骨髄細(xì)胞がばく露された)証拠がなく陰性とは言えない(陰性結(jié)果には制限がある)として、本物質(zhì)ではin vivo試験にデータギャツプがあり、本項(xiàng)は結(jié)論を?qū)Г堡胜?分類できない)との見解を示している(CLH提案文書 (2019))。
発がん性
【分類根拠】 國(guó)內(nèi)外の分類機(jī)関による既存分類結(jié)果はないが、(1)~(3)よりラットの試験で雌雄に膀胱移行上皮乳頭腫、マウスで雌に悪性リンパ腫の発生増加が疑われている。EUの評(píng)価ではラットの試験では膀胱腫瘍以外に副腎の褐色細(xì)胞腫の増加も認(rèn)められるとしている。以上、実験動(dòng)物種2種で一定程度の発がん性の証拠があるものと考えられたため區(qū)分2とした。
【根拠データ】 (1)ラットを用いた2つの2年間慢性毒性試験(混餌投與)のうち、1つは腫瘍性病変の増加は示されなかったが、もう1つでは高用量(676 ppm)投與群で膀胱移行上皮乳頭腫の増加(対照群の雄雌各0/50例に対し、投與群では雄2/50例、雌3/50例)が認(rèn)められた(食安委 評(píng)価書 (2013))。 (2)ラットを用いた2年間混餌投與による発がん性試験では、雌雄とも高用量群のみで膀胱移行上皮乳頭腫の増加がみられた(食安委 評(píng)価書 (2013))。CLH Report(2019)では、雌雄の高用量(676 ppm)で膀胱の良性腫瘍(移行上皮乳頭腫)、並びに雌雄の高用量群で副腎の良性腫瘍(褐色細(xì)胞腫)の頻度増加が認(rèn)められたとしている(CLH提案文書 (2019))。 (3)マウスを用いた18ヵ月間混餌投與による発がん性試験では、雌では悪性リンパ腫のPeto検定で正の相関がみられた。対照群との比較では、悪性リンパ腫の発生頻度は低及び高用量投與群で有意な増加がみられたが、中用量群では有意差はなく、用量反応関係が明らかでないことから、検體投與の影響ではないと考えられた(食安委 評(píng)価書 (2013))。一方、CLH Report(2019)では、雌の高用量群のみで悪性リンパ腫の増加がみられたとされた。
【參考データ等】 (4)ラットを用いた慢性毒性試験及び発がん性試験において、雌雄で膀胱移行上皮乳頭腫の増加が認(rèn)められたが、腫瘍の発生機(jī)序は遺伝メカニズムによるものとは考え難く、評(píng)価に當(dāng)たり閾値を設(shè)定することは可能であると考えられた(食安委 農(nóng)薬評(píng)価書 (2013))。 (5)EUは雌雄ラットでみられた良性腫瘍(膀胱移行上皮の乳頭腫及び副腎の褐色細(xì)胞腫)とマウスの雌でみられた悪性リンパ腫の増加に基づき、CLP分類としてカテゴリー2とすることを提案している(CLH提案文書 (2019))。
生殖毒性
【分類根拠】 (1)~(4)より、區(qū)分2とした。
【根拠データ】 (1)ラットを用いた強(qiáng)制経口投與による発生毒性試験(OECD TG414、GLP、妊娠6~19日)において、75 mg/kg/dayで親動(dòng)物に體重増加抑制、摂餌量低下、児動(dòng)物に骨化遅延、低體重、胚胎児死亡率増加がみられたが、催奇形性は認(rèn)められなかったとの報(bào)告がある(食安委 農(nóng)薬評(píng)価書 (2013))。なお、CLH Reportは、親動(dòng)物に一般毒性影響(體重増加抑制、前肢を漕ぐ、鼻をこする動(dòng)作、平均子宮重量減少など)、著床前胚損失増加、著床後胚胎児損失増加、早期子宮內(nèi)胎児死亡數(shù)の増加、平均同腹児數(shù)の減少、児動(dòng)物に胎児體重低値、平均同腹重量減少、骨格変異、奇形発生(水腎癥3例、皮下浮腫1例、食道後方の動(dòng)脈弓1例、腎欠損1例)がみられたと報(bào)告している(CLH Report (2019))。 (2)ウサギを用いた強(qiáng)制経口投與による発生毒性試験(OECD TG414、GLP、妊娠7~28日)において、17.5 mg/kg/dayで親動(dòng)物に體重増加抑制、平均同腹児數(shù)減少、児動(dòng)物に奇形発生(水腎癥1例、末端尾椎異常の頻度増加)がみられたとの報(bào)告がある(CLH Report (2019))。 (3)ウサギを用いた強(qiáng)制経口投與による発生毒性試験(GLP、妊娠7~22日)において、17.5 mg/kg/dayで親動(dòng)物に體重増加抑制、児動(dòng)物に著床後後期死胚率増加、平均生存胎児數(shù)減少、30 mg/kg/dayで親動(dòng)物に體重増加抑制、摂餌量低下、児動(dòng)物に著床後後期死胚率増加、平均生存胎児數(shù)減少、胎児死亡率増加がみられたが、催奇形性は認(rèn)められなかったとの報(bào)告がある(食安委 農(nóng)薬評(píng)価書 (2013))。 (4)ウサギを用いた強(qiáng)制経口投與による発生毒性試験(OECD TG414、GLP、妊娠6~18日)において、22.5 mg/kg/dayで親動(dòng)物に體重増加抑制、児動(dòng)物に骨化遅延がみられたが、催奇形性は認(rèn)められられなかったとの報(bào)告がある(食安委 農(nóng)薬評(píng)価書 (2013))。なお、CLH Reportは、親動(dòng)物に體重増加抑制、児動(dòng)物に骨格変異の頻度増加(尾椎中心數(shù)増加)、奇形発生(脊椎側(cè)彎癥1例、二分脊椎3例、動(dòng)脈弓異常2例、胸骨分節(jié)癒合3例)がみられたと報(bào)告している(CLH Report (2019))。
【參考データ等】 (5)ラットを用いた混餌投與による二世代生殖毒性試験において、500 ppmで親動(dòng)物に體重増加抑制(P雄及びF1雌雄)、児動(dòng)物に體重増加抑制(F1及びF2)がみられたが、繁殖能に対する影響は認(rèn)められなかったとの報(bào)告がある(食安委 農(nóng)薬評(píng)価書 (2013)、CLH Report (2019)、農(nóng)薬工業(yè)會(huì) (2020))。 (6)EFSAは2007年の報(bào)告で本物質(zhì)の催奇形性影響(ラット:腕頭動(dòng)脈欠損、動(dòng)脈弓異常、水腎癥、ウサギ:水腎癥、腎盂空洞化)を指摘している(EFSA (2007))。 (7)EUは奇形を含む様々な発生影響に基づき、CLP分類として生殖毒性カテゴリー2を提案している(CLH Report (2019))。
特定標(biāo)的臓器毒性 (単回ばく露)
【分類根拠】 (1)~(3)より、區(qū)分3(麻酔作用)、(4)より、區(qū)分3(気道刺激性)が考えられる。よって、區(qū)分3(麻酔作用、気道刺激性)とした。
【根拠データ】 (1)ラットを用いた単回経口投與試験において、500mg/kg(區(qū)分2の範(fàn)囲)で死亡例がみられ、軟便または下痢、流涎、嗜眠、立毛、腹臥位、衰弱、呼吸困難、眼瞼閉鎖がみられたとの報(bào)告がある(食安委 農(nóng)薬評(píng)価書 (2013))。 (2)ラットを用いた単回経口投與試験(OECD TG423、GLP)において、200mg/kg以上(區(qū)分1の範(fàn)囲)で著色尿、軟便、著色糞、肛門生殖器の汚染がみられ、500mg/kg以上(區(qū)分2の範(fàn)囲)で流涎、嗜眠、立毛、腹臥、被毛粗剛、暗色糞及び消耗衰弱がみられたとの報(bào)告がある(CLH Report (2019))。 (3)ラットを用いた単回経口投與試験(OECD TG420、GLP)において、300mg/kg以上(區(qū)分1の範(fàn)囲)で著色尿、軟便、眼瞼下垂が一時(shí)的にみられ、2,000mg/kg(區(qū)分2の範(fàn)囲)で不規(guī)則呼吸、唾液分泌、嗜眠、自発運(yùn)動(dòng)の低下、腹臥がみられたとの報(bào)告がある(CLH Report (2019))。 (4)ラットを用いた単回吸入(粉塵)ばく露試験において、0.79 mg/Lで異常姿勢(shì)、異常呼吸、ケージ網(wǎng)への鼻や四肢の擦りつけ動(dòng)作がみられ、これらの癥狀は刺激性粉じんのばく露に対する反応と一致していると考えられたとの報(bào)告がある(CLH Report (2019)、食安委 農(nóng)薬評(píng)価書 (2013))。
特定標(biāo)的臓器毒性 (反復(fù)ばく露)
【分類根拠】 (1)~(4)より、標(biāo)的臓器は血液系、肝臓、副腎、泌尿器系(腎臓、膀胱、尿管)と考えられ、區(qū)分1の用量範(fàn)囲で影響がみられていることから、區(qū)分1(血液系、肝臓、副腎、泌尿器系)とした。
【根拠データ】 (1)イヌを用いたカプセル投與による90日間経口投與試験において、10 mg/kg/day(區(qū)分1の範(fàn)囲)で血液影響(RBC?Hb?Ht低下、網(wǎng)狀赤血球數(shù)?網(wǎng)狀赤血球比率?血小板容積増加?骨髄造血亢進(jìn))、脾臓影響(うっ血?髄外造血亢進(jìn)、絶対?比重量増加(雄))、肝臓影響(肝類洞細(xì)胞內(nèi)色素沈著?膽管増生)、腎臓影響(腎リポフスチン沈著)、膀胱移行上皮過形成がみられたとの報(bào)告がある(食安委 農(nóng)薬評(píng)価書 (2013)、CLH Report (2019))。 (2)イヌを用いた混餌投與による2年間慢性毒性試験において、50 ppm以上(1.4 mg/kg/day(雄)、1.3 mg/kg/day(雌)、區(qū)分1の範(fàn)囲)で血液影響(RBC?Hb?Htの低下、PLTの増加)、肝臓影響(膽管増生?肝クッパー細(xì)胞、肝細(xì)胞の色素沈著?肝門脈周囲線維化?ASTの増加、ALP増加?類洞拡張?マクロファージ色素沈著?肝細(xì)膽管內(nèi)結(jié)石(雌))、副腎影響(皮質(zhì)細(xì)胞空胞変性)、膀胱影響(粘膜細(xì)胞色素沈著)がみられ、1,000 ppm(27 mg/kg/day(雄)、31 mg/kg/day(雌)、區(qū)分2の範(fàn)囲)で腎臓影響(腎炎(瘢痕)、尿細(xì)管嚢胞化、尿細(xì)管拡張(雄))、肝臓影響(ALT?総ビリルビン増加、ALP増加?肝マクロファージ色素沈著?肝細(xì)膽管內(nèi)結(jié)石(雄))、膽嚢影響(上皮の過形成、乳頭閉塞)、生殖器影響(精巣重量低下?精子形成減退、精巣萎縮、精巣炎、卵巣周期性低下)、脾臓影響(うっ血、髄外造血(雄)、マクロファージ色素沈著(雌))がみられたとの報(bào)告がある(食安委 農(nóng)薬評(píng)価書 (2013)、CLH Report (2019))。 (3)マウスを用いた混餌投與による18ヵ月間経口投與試験において、30 ppm以上(3.82 mg/kg/day(雄)、4.48 mg/kg/day(雌)、區(qū)分1の範(fàn)囲)で副腎褐色萎縮(雌)がみられ、300 ppm(40.2 mg/kg/day(雄)、46.4 mg/kg/day(雌)、區(qū)分2の範(fàn)囲)で心筋線維化(雄)、心、骨格筋及び膀胱血管周囲炎(雌)、肝臓影響(慢性炎癥?褐色色素沈著(雌))、腎臓影響(皮質(zhì)瘢痕、水腎癥発現(xiàn)率増加)、胃影響(角化亢進(jìn)?慢性炎癥)がみられたとの報(bào)告がある(食安委 農(nóng)薬評(píng)価書 (2013)、CLH Report (2019))。 (4)ラットを用いた混餌投與による2年間慢性毒性/がん原性併合試験において、52 ppm以上(2.82 mg/kg/day(雄)、3.65 mg/kg/day(雌)、區(qū)分1の範(fàn)囲)で腎盂上皮過形成?尿管上皮過形成(雌)がみられ、676 ppm(37.6 mg/kg/day(雄)、49.4 mg/kg/day(雌)、區(qū)分2の範(fàn)囲)で腎臓影響(腎乳頭壊死?腎乳頭限局性壊死(雄))、膀胱影響(漿膜橙色化?上皮過形成)、尿管上皮過形成(雄)、尿道上皮過形成、胃慢性炎癥?膵腺房萎縮がみられたとの報(bào)告がある(食安委 農(nóng)薬評(píng)価書 (2013)、CLH Report (2012))。
【參考データ等】 (5)ラットを用いた混餌投與による90日間経口投與試験において、200 ppm(14 mg/kg/day(雄)、13 mg/kg/day(雌)、區(qū)分2の範(fàn)囲)で脾臓の絶対?比重量増加及びヘモジデリン沈著、腎臓の絶対?比重量増加及び腎尿細(xì)管硝子滴変性(雄)、腎尿細(xì)管混濁腫脹(雌)、肝の絶対?比重量増加(雄)、Htの低下(雌)がみられたとの報(bào)告がある(食安委 農(nóng)薬評(píng)価書 (2013)、CLH Report (2019))。 (6)ラットを用いた混餌投與による90日間経口投與試験において、300 ppm以上(21 mg/kg/day(雄)、23 mg/kg/day(雌)、區(qū)分2の範(fàn)囲)でHt?Hbの低下(雄)、RBCの低下(雌)、肝絶対?比重量の増加?ALP増加(雄)がみられ、1,500 ppm(114 mg/kg/day(雄)、118 mg/kg/day(雌)、區(qū)分に該當(dāng)しない範(fàn)囲)でRBCの低下?好中球比率増加(雄)、Ht?Hbの低下?WBC増加(雌)、AST増加、脾臓の絶対?比重量の増加がみられたとの報(bào)告がある(食安委 農(nóng)薬評(píng)価書 (2013))。 (7)ラットを用いた混餌投與による90日間経口投與試験において、200 ppm(15.2 mg/kg/day(雄)、19.1 mg/kg/day(雌)、區(qū)分2の範(fàn)囲)で血液影響(RBC?Hb?Ht低下、網(wǎng)狀赤血球數(shù)?比率増加、APTT延長(zhǎng)(雄)など)、脾臓影響(うっ血?髄外造血亢進(jìn)?色素沈著増加、絶対?比重量増加(雄))、肝臓影響(洞様毛細(xì)血管細(xì)胞色素沈著、AST増加(雄))、腎臓影響(限局性腎癥、色素沈著増加(雌)、尿細(xì)管硝子滴変性(雄))、胸腺萎縮がみられたとの報(bào)告がある(食安委 農(nóng)薬評(píng)価書 (2013)、CLH Report (2019))。 (8)マウスを用いた混餌投與による90日間経口投與試験において、200 ppm(28 mg/kg/day(雄)、30 mg/kg/day(雌)、區(qū)分2の範(fàn)囲)で肝臓?脾臓のヘモジデリン沈著、精巣絶対?比重量増加がみられたとの報(bào)告がある(食安委 農(nóng)薬評(píng)価書 (2013))。 (9)マウスを用いた混餌投與による90日間経口投與試験において、200 ppm(33 mg/kg/day(雄)、46 mg/kg/day(雌)、區(qū)分2の範(fàn)囲)でHtの低下(雌)がみられたとの報(bào)告がある(食安委 農(nóng)薬評(píng)価書 (2013))。 (10)ラットを用いた混餌投與による2年間慢性毒性/がん原性併合試験において、500 ppm(23 mg/kg/day(雄)、29 mg/kg/day(雌)、區(qū)分2の範(fàn)囲)で血液影響(好中球比率の増加、RBC?Ht及びリンパ球比率の低下(雌))がみられたとの報(bào)告がある(食安委 農(nóng)薬評(píng)価書 (2013))。 (11)ラットを用いた混餌投與による2年間慢性毒性/がん原性併合試験において、676 ppm(38.3 mg/kg/day(雄)、51.5 mg/kg/day(雌)、區(qū)分2の範(fàn)囲)で血液影響(RBC?Hb?Htの低下)、腎臓影響(尿量増加?尿比重低下、腎盂/腎乳頭上皮過形成)、膀胱影響(漿膜橙色化、移行上皮過形成)、尿管(上皮過形成)に組織変化がみられたとの報(bào)告がある(食安委 農(nóng)薬評(píng)価書 (2013)、CLH Report (2019))。
誤えん有害性*
【分類根拠】 データ不足のため分類できない。
* JIS Z7252の改訂により吸引性呼吸器有害性から項(xiàng)目名が変更となった。