急性毒性
経口
ラットを用いた経口投與試験のLD50は、4200 mg/kg(環(huán)境省リスク評(píng)価(第2巻, 2003))、5170 mg/kg(CERI?NITE有害性評(píng)価書(shū)(2006))、5170 mg/kg(DFGOT vol.20(2005))、5200 mg/kg(IARC11(1976))、5345 mg/kg(EU-RAR No.21(2002))、5400 mg/kg(ACGIH(7th, 2001))、6300 mg/kg(DFGOT vol.20(2005))、6370 mg/kg(EU-RAR No.21(2002))、6500 mg/kg(EU-RAR No.21(2002))、7300 mg/kg(CERI?NITE有害性評(píng)価書(shū)(2006))、7339 mg/kg(EU-RAR No.21(2002))であり、4200 mg/kg(環(huán)境省リスク評(píng)価(第2巻, 2003))のみ國(guó)連GHS分類(lèi)の區(qū)分5に該當(dāng)するが、他の全てが區(qū)分外に該當(dāng)するため區(qū)分外とした。
経皮
ラットを用いた経皮投與試験のLD502100 mg/kg(CERI?NITE有害性評(píng)価書(shū)(2006))から、區(qū)分外(國(guó)連GHS分類(lèi)の區(qū)分5)とした。
吸入:ガス
GHSの定義による液體である。
吸入:蒸気
ラットを用いた吸入暴露試験(蒸気)のLC5046 mg/L(2時(shí)間)(CERI?NITE有害性評(píng)価書(shū)(2006))(環(huán)境省リスク評(píng)価(第2巻, 2003))、51.3 mg/L(4時(shí)間)(EU-RAR No.21(2002))(ACGIH(7th, 2001))により、4時(shí)間の吸入暴露試験のLC50値として換算すると、それぞれ9158ppm及び14236ppmが得られた。飽和蒸気圧38.1mmHg(25℃)[換算値5079Pa(25℃)](HSDB(2005))における飽和蒸気圧濃度は50132ppmである。今回得られたLC50は、飽和蒸気圧濃度の90%より低い濃度であるため、「ミストがほとんど混在しない蒸気」として、ppm濃度基準(zhǔn)値で區(qū)分4とした。區(qū)分の変更はガイダンスの変更による。
吸入:粉じん及びミスト
データなし。
皮膚腐食性及び皮膚刺激性
ウサギを用いた皮膚刺激性試験(開(kāi)放ドレイズ試験)で「中等度の刺激」(CERI?NITE有害性評(píng)価書(shū)(2006))、ウサギ、ラット及びマウスを用いた皮膚刺激性試験でわずかな刺激(EU-RAR No.21(2002))との記述から、區(qū)分2とした。
眼に対する重篤な損傷性又は眼刺激性
ヒトへの健康影響のデータ(CERI?NITE有害性評(píng)価書(shū)(2006))(EU-RAR No.21(2002))から、明確な陽(yáng)性反応がみられるが、程度が腐食性との記載はない。また、ウサギを用いた眼刺激性試験では「強(qiáng)度の結(jié)膜浮腫、わずかな角膜混濁、結(jié)膜発赤(8日後に結(jié)膜発赤が一部殘存)」(EU-RAR No.21(2002))との記述から、區(qū)分2Aとした。なお、EU分類(lèi)ではR36/37である。
呼吸器感作性
データなし。
皮膚感作性
モルモットを用いた皮膚感作性試験(Directive84/449/EEC, B.6)(GLP)において感作性なしとの結(jié)果(EU-RAR No.21(2002)元文獻(xiàn)BASF(1993))が得られているが、ヒトのパッチテストで陽(yáng)性との結(jié)果(EU-RAR No.21(2002))(NICNASPECNo.7(1998))も得られており、明確な分類(lèi)はできない。
生殖細(xì)胞変異原性
マウスの強(qiáng)制経口投與小核試験で陽(yáng)性、陰性の結(jié)果がある(ATSDR(2007)、CERI?NITE有害性評(píng)価書(shū)(2006)、NICNASNo.7(1998))が、試験の信頼性についての専門(mén)家判斷により區(qū)分外とした。なお、ラット肝のDNA損傷試験、DNA合成試験、DNA修復(fù)試験で陽(yáng)性(CERI?NITE有害性評(píng)価書(shū)(2006)、NICNASNo.7(1998)、PATTY5th(2001))、エームス試験、マウスリンフォーマ試験、染色體異常試験では、陰性(CERI?NITE有害性評(píng)価書(shū)(2006))である。
発がん性
【分類(lèi)根拠】 発がんに関して、ヒトを?qū)澫螭趣筏瓢kがん性を示す十分な報(bào)告はない。 経口経路では適切な試験ガイドラインとGLP基準(zhǔn)に準(zhǔn)拠して実施された(1)及び(2)において、実験動(dòng)物2種の複數(shù)の部位に複數(shù)の試験で悪性腫瘍を含む腫瘍発生の増加が認(rèn)められ、かつラットでは(3)で吸入経路でも経口経路と同様の腫瘍発生が認(rèn)められたこと、及び(4)のとおりEPAも同様の根拠でLに分類(lèi)していることを踏まえて、區(qū)分1Bとした。 なお、舊分類(lèi)と同じ試験結(jié)果に基づき分類(lèi)したが、厚労省のがん原性試験結(jié)果報(bào)告で動(dòng)物で発がん性ありとされ、有害性評(píng)価小検討會(huì)の審議を経てヒトにおける懸念から同省が指針を出したことを重視し、區(qū)分を変更した。
【根拠データ】 (1)ラットを用いたがん原性試験(2年間飲水投與)において、雌雄の投與群には鼻腔の悪性腫瘍(主として扁平上皮癌)、肝細(xì)胞腺腫及び肝細(xì)胞がんの発生増加が認(rèn)められ、雄投與群には加えて腹膜の中皮腫の発生増加も認(rèn)められた(厚労省委託がん原性試験結(jié)果(1990))。 (2)マウスを用いたがん原性試験(2年間飲水投與)において、雌雄の投與群に肝細(xì)胞がんの増加が認(rèn)められた(厚労省委託がん原性試験結(jié)果(1990))。 (3)雄F344ラットに本物質(zhì)蒸気を2年間吸入ばく露した試験では鼻腔の扁平上皮がん、肝細(xì)胞腺腫、腹膜の中皮腫、の発生増加がみられた(産衛(wèi)學(xué)會(huì)許容濃度の提案理由書(shū)(2015)、IRIS(2013); 環(huán)境省委託試験:Kasai et al.(2009))。 (4)國(guó)內(nèi)外の分類(lèi)機(jī)関による既存分類(lèi)では、IARCがグループ2B(IARC 71(1999)、EU CLPではCarc. 2、NTPがR(NTP RoC(14th, 2016))、EPAがL(Likely to be carcinogenic to humans)(IRIS(2013))、ACGIHがA3(ACGIH(7th, 2001))、日本産業(yè)衛(wèi)生學(xué)會(huì)が2B(産衛(wèi)學(xué)會(huì)許容濃度の提案理由書(shū)(2015))に、それぞれ分類(lèi)している。
【參考データ等】 (5)ラット及びマウスを用いたNTPによる発がん性試験(飲水投與)においても、ラットで鼻腔腫瘍及び肝細(xì)胞腺腫の発生増加、マウスで肝細(xì)胞がんの発生増加が報(bào)告されている(NTP TR80(1979))。 (6)本物質(zhì)は労働安全衛(wèi)生法第28條第3項(xiàng)の規(guī)定に基づき、厚生労働大臣が定める化學(xué)物質(zhì)による労働者の健康障害を防止するための改正指針の対象物質(zhì)である(平成24年10月10日付け健康障害を防止するための指針公示第23號(hào))。
生殖毒性
ラットの器官形成期に経口(CERI?NITE有害性評(píng)価書(shū)(2006))あるいは吸入(環(huán)境省リスク評(píng)価(第2巻、2003))投與した試験において、一部で胎仔の重量減少と化骨遅延が認(rèn)められたのみで仔の発生に対し悪影響は報(bào)告されていない。しかし、親動(dòng)物の性機(jī)能および生殖能に及ぼす影響についてはデータ不足のため、「分類(lèi)できない」とした。
特定標(biāo)的臓器毒性(単回ばく露)
ヒトで吸入により、めまい、眠気、意識(shí)喪失などの癥狀(環(huán)境省リスク評(píng)価第2巻(2003))に基づき區(qū)分1(中樞神経系)とし、かつ、ラットに155 mg/Lを吸入ばく露(EU-RAR21(2002))、またはウサギに6600 mg/kgを経口投與(ATSDR(2007))後の癥狀として麻酔の記載があることから、區(qū)分3(麻酔作用)とした。一方、ヒトのばく露で鼻および咽喉に対し刺激性を示す報(bào)告が複數(shù)(EU-RAR21(2002)、ATSDR(2007))あり、また、ラットに吸入ばく露した試験でも気道粘膜に対する刺激が観察されている(EU-RAR21(2002))ことから、區(qū)分3(気道刺激性)とした。なお、中樞神経系については、根拠となるデータはヒトおよび動(dòng)物の毒性癥狀のデータであったが、いずれも軽度で一時(shí)的と考えられたため、麻酔作用に含まれるものとみなし、中樞神経系には分類(lèi)しなかった。また、肝臓と腎臓については、実際の試験データに基づく記載が確認(rèn)できず、証拠として不十分なため採(cǎi)用しなかった。
特定標(biāo)的臓器毒性(反復(fù)ばく露)
本物質(zhì)を使用した作業(yè)者で死亡した5人について、腎臓の出血と壊死ならびに肝臓の壊死が報(bào)告されている(CERI?NITE有害性評(píng)価書(shū)(2006))こと、さらに、換気設(shè)備のない密室で1週間本物質(zhì)にばく露された1人の作業(yè)者が筋緊張亢進(jìn)、神経癥狀、腎不全、腎臓皮質(zhì)の壊死、重度の肝臓の小葉中心性壊死、脳に脫髄と神経線(xiàn)維の部分的欠損を示したとの報(bào)告(EU-RAR No.21(2002))があることに基づき、區(qū)分1(腎臓、肝臓、中樞神経系)とした。一方、ラットを用いた2年間の経口投與試験で気道上皮の変性が16 mg/kg/day(區(qū)分2相當(dāng))で認(rèn)められた(環(huán)境省リスク評(píng)価第2巻(2003))との記述があることから、區(qū)分2(呼吸器)とした。
吸引性呼吸器有害性
データなし。