急性毒性
経口
【分類根拠】 (1)~(5) より、區(qū)分に該當(dāng)しないとした。
【根拠データ】 (1) ラットのLD50: 8,000 mg/kg (純度: 98.2%) (Canada Pesticides (2010)) (2) ラットのLD50: 8,200 mg/kg (純度: 99.1%) (Canada Pesticides (2010)) (3) ラットのLD50: 8,227 mg/kg (純度: 99.1%) (JMPR (2016)) (4) ラットのLD50: 9,500 mg/kg (純度: 99.3%) (ATSDR (2003)、産衛(wèi)學(xué)會許容濃度提案理由書 (1989)) (5) ラットのLD50: 10,700 mg/kg (再結(jié)晶) (産衛(wèi)學(xué)會許容濃度提案理由書 (1989))
【參考データ等】 (6) ラットのLD50: 2,100 mg/kg (IPCS PIM G001 (1989)) (7) ラットのLD50: 2,800 mg/kg (EHC 63 (1986)、産衛(wèi)學(xué)會許容濃度提案理由書 (1989)) (8) ラットのLD50: 2,830 mg/kg (ACGIH (7th, 2003))
経皮
【分類根拠】 (1)~(6) より、區(qū)分に該當(dāng)しないとした。
【根拠データ】 (1) ラットのLD50: > 2,000 mg/kg (JMPR (2016)、EPA Pesticides RED (2009)、Canada Pesticides (2010)) (2) ラットのLD50: > 4,444 mg/kg (ATSDR (2003)) (3) ラットのLD50: > 5,000 mg/kg (食安委 農(nóng)薬評価書 (2014)、産衛(wèi)學(xué)會許容濃度提案理由書 (1989)) (4) ウサギのLD50: 4,100 mg/kg (EHC 63 (1986)、GESTIS (Access on May 2020)、HSDB (Access on May 2020)) (5) ウサギのLD50: 8,790 mg/kg (JMPR (2016)) (6) ウサギのLD50: 8,900 mg/kg (Canada Pesticides (2010))
吸入: ガス
【分類根拠】 GHSの定義における液體であり、區(qū)分に該當(dāng)しない。
吸入: 蒸気
【分類根拠】 データ不足のため分類できない。
吸入: 粉じん及びミスト
【分類根拠】 (1) より、區(qū)分に該當(dāng)しないとした。 なお、ばく露濃度が飽和蒸気圧濃度 (7.1E-004 mg/L) よりも高いため、ミストとしてmg/Lを単位とする基準(zhǔn)値を適用した。
【根拠データ】 (1) ラットのLC50 (4時間): > 5.2 mg/L (JMPR (2016)、Canada Pesticides (2010)、US AEGL (2009)、Patty (6th, 2012)) (2) 本物質(zhì)の蒸気圧: 4.0E-005 mmHg (30℃) (HSDB (Access on May 2020)) (飽和蒸気圧濃度換算値: 7.1E-004 mg/L)
皮膚腐食性及び皮膚刺激性
【分類根拠】 (1)~(5) より、區(qū)分に該當(dāng)しないとした。新しいデータが得られたことから分類結(jié)果を変更した。
【根拠データ】 (1) 本物質(zhì)はウサギを用いた皮膚刺激性試験で軽度刺激性あるいは非刺激物と報告されている (JMPR (2016))。 (2) ウサギを用いた皮膚刺激性試験においてごく軽度の刺激性が認められ (食安委 農(nóng)薬評価書 (2014))。 (3) EPA OPPTS 870.2500に準(zhǔn)拠したウサギを用いた皮膚刺激性試験で軽度刺激性と報告されている (EPA Pesticides (2009))。 (4) ウサギを用いた皮膚刺激性試験において軽度の刺激性が認められた (ACGIH (7th, 2003)、Canada Pesticides (2010)、Patty (6th, 2012))。 (5) 本物質(zhì)及び本物質(zhì)の製剤の皮膚刺激性は低い (GESTIS (Access on May 2020))。
眼に対する重篤な損傷性又は眼刺激性
【分類根拠】 (1)~(5) より、區(qū)分2Bとした。
【根拠データ】 (1) 本物質(zhì)はウサギを用いた眼刺激性試験で軽度刺激性と報告されている (JMPR (2016))。 (2) ウサギを用いた眼刺激性試験において軽度の刺激性が認められた (食安委 農(nóng)薬評価書 (2014)、ACGIH (7th, 2003)、Canada Pesticides (2010)、Patty (6th, 2012))。 (3) EPA OPPTS 870.2400に準(zhǔn)拠したウサギを用いた眼刺激性試験で軽度の結(jié)膜刺激性が観察され、7日以內(nèi)に消失したと報告されている (EPA Pesticides RED (2009))。 (4) 16人のボランティアによる本物質(zhì)のエアロゾルによるばく露実験で結(jié)膜の刺激性がみられたという報告がある (ATSDR (2003))。 (5) ウサギにおいて本物質(zhì)のばく露により、即時に刺激を示し、結(jié)膜炎及び眼瞼の浮腫を示す (GESTIS (Access on May 2020)、HSDB (Access on May 2020))。
呼吸器感作性
【分類根拠】 データ不足のため、分類できない。
皮膚感作性
【分類根拠】 (1)~(4) より、區(qū)分1とした。
【根拠データ】 (1) 87名のボランティアによる実験で本物質(zhì) (10%) は約半數(shù)に感作性反応を誘発した (ATSDR (2003))。 (2) モルモットを用いた皮膚感作性試験 (マキシマイゼーション法) において陽性と報告されている (食安委 農(nóng)薬評価書 (2014))。 (3) 本物質(zhì)はモルモットを用いた皮膚感作性試験において、ビューラー法 では陰性、マキシマイゼーション法 では陽性と報告されている。また、マウス局所リンパ節(jié)試験 (LLNA) では陰性と報告されている (JMPR (2016))。 (4) 本物質(zhì)は高濃度においてモルモットを用いた皮膚感作性試験 (マキシマイゼーション法) において、13/24例 (陽性率 54%) に感作性反応を誘発した (GESTIS (Access on May 2020))。
【參考データ等】 (5) 本物質(zhì)はモルモットに対して感作性を示さない (ACGIH (7th, 2003)、Canada Pesticides (2010)、Patty (6th, 2012))。 (6) EPA OPPTS 870.2600に準(zhǔn)拠した モルモットを用いた皮膚感作性試験 において陰性と報告されている (EPA Pesticides RED (2009))。 (7) EU-CLP分類でSkin Sens. 1 (H317)に分類されている (EU CLP分類 (Access on July 2020))。
生殖細胞変異原性
【分類根拠】 (1)~(4) より、専門家判斷に基づき、區(qū)分に該當(dāng)しないとした。
【根拠データ】 (1) in vivoでは、マウスを用いた優(yōu)性致死試験で陰性、マウスの骨髄細胞を用いた小核試験で陰性、ラット肝UDS試験で陰性の報告がある(IARC 112 (2017)、JMPR (2016)、ATSDR (2003)、食安委 農(nóng)薬評価書 (2014))。 (2) in vitroでは、ヒトの末梢血リンパ球あるいはほ乳類培養(yǎng)細胞を用いた染色體異常試験、遺伝子突然変異試験において陽性、細菌の復(fù)帰突然変異試験で陰性の報告がある (同上)。 (3) 本物質(zhì)の製剤あるいは原體を用いた多くの試験が実施され、陽性結(jié)果も多數(shù)認められているが、不純物の少ない原體を用い、テストガイドラインに従いGLPで実施されたin vivo試験では陰性知見が得られている(JMPR (2016)、Canada pesticide (2010), EPA Pesticides RED (2009), ATSDR (2003)、食安委 農(nóng)薬評価書 (2014))。 (4) 食安委、JMPR、Canada、EPAではマラチオンに生體において問題となる遺伝毒性は認められないとしている(JMPR (2016)、Canada pesticide (2010), EPA Pesticides RED (2009)、食安委 農(nóng)薬評価書 (2014))。
発がん性
【分類根拠】 (2)~(4) の結(jié)果及び (1) のIARCの分類に基づき區(qū)分1Bとした。
【根拠データ】 (1) 國內(nèi)外の分類機関による既存分類では、IARCでグループ2A (IARC 112 (2017))、産衛(wèi)學(xué)會で第2群B (産業(yè)衛(wèi)生學(xué)會誌許容濃度の勧告 (2018年提案))、ACGIHでA4 (ACGIH (7th, 2003))、EPAでS (Suggestive Evidence of Carcinogenicity, but not Sufficient to Assess Human Carcinogenic Potential) (EPA Annual Cancer Report 2019 (Access on July 2020):2000年分類) に分類されている。 (2) IARCはヒトにおいて本物質(zhì)へのばく露と非ホジキンリンパ腫及び前立腺がんとの間で正の相関がみられ、ヒトで発がん性の限定的な証拠 (limited evidence) があるとしている (IARC 112 (2017))。 (3) 雌雄のマウスに本物質(zhì)を混餌投與した2つの発がん性試験において、肝細胞腺腫、及び肝細胞の腺腫とがんの合計頻度の増加 (1件は雄のみ、他1件は雌雄で増加) が認められた (IARC 112 (2017))。 (4) 雌雄のラットに本物質(zhì)を混餌投與した2つの発がん性試験において、雌で肝臓腫瘍 (肝細胞腺腫、及び肝細胞腺腫と肝細胞癌の合計)、乳腺の線維腺腫及び子宮ポリープの発生頻度の有意な増加が認められた。また雄では鼻咽頭腔に2つの非常に稀な腫瘍が確認された (IARC 112 (2017))。
生殖毒性
【分類根拠】 (1)~(3) より、區(qū)分に該當(dāng)しないとした。
【根拠データ】 (1) ラットを用いた混餌投與による2世代繁殖試験において、親世代に影響はなく、F1、F2児動物で軽微な影響 (離乳時の體重低値) のみであった (食安委 農(nóng)薬評価書 (2014))。 (2) ラットを用いた混餌投與による3世代繁殖試験において、P、F1及びF2親動物に交配時の低體重、P親動物に呼吸困難、死亡 (雄: 3/16例、雌: 1/16例) 、F3親動物の雌に呼吸困難、死亡 (1/16) がみられ、P親動物で受胎率低下、出産率低下、F1及びF3児動物に離乳時の低體重、F1児動物で哺育率低下がみられた。なお、受胎率低下、出産率低下、哺育率低下は母動物の毒性に起因するものであり、繁殖能に対する検體の直接的な影響とは考えられていない (食安委 農(nóng)薬評価書 (2014))。 (3) 妊娠ラット、妊娠ウサギを用いた強制経口投與による発生毒性試験において、母動物毒性がみられる用量においても胎児に影響はみられていない (食安委 農(nóng)薬評価書 (2014))。
【參考データ等】 (4) ラットを用いた発達神経毒性試験 (母動物に妊娠 6 日~出産後 10日、及び児動物には生後 11~21日に強制経口投與) において、母動物毒性はみられず、児動物では生後11~21日に振戦及び活動性低下が、生後11日に平面立ち直り反応の遅れが認められたが、これらは検體投與の直接的な影響であり、発達神経毒性影響を示すものではないと考えられている (食安委 農(nóng)薬評価書 (2014))。
特定標(biāo)的臓器毒性 (単回ばく露)
【分類根拠】 (1)~(5) より、ヒトにおいて神経系、心血管系、呼吸器への影響、(6) より、実験動物においても區(qū)分1の用量で神経系への影響がみられたとの情報があったことから、區(qū)分1 (神経系、呼吸器、心血管系) とした。情報の再検討により、舊分類から分類結(jié)果を変更した。
【根拠データ】 (1) 一般的な徴候や癥狀として、副交感神経の自律神経刺激で典型的にみられる腹部痙攣、下痢、吐き気、嘔吐、縮瞳、かすみ目、流涎、流涙、呼吸困難、筋痙攣があり、赤血球及び血漿中コリンエステラーゼ (ChE) 活性の阻害がみられたとの報告もある (ATSDR (2003))。 (2) 本物質(zhì)の中毒による死亡例では、心膜血管の拡張と周囲の組織の顕著な出血、間質(zhì)性浮腫、炎癥性細胞、ヘモジデリン含有マクロファージ及び心筋の脂肪浸潤と心筋への損傷がみられたとの報告がある。高用量での急性中毒では、低用量での反復(fù)ばく露と同様に脳波図 (EEG) の変化もみられ、この癥狀はわずかな追加ばく露で悪化するとの報告がある (ACGIH (7th, 2001))。 (3) 本物質(zhì)の中毒癥例のほぼ全て (推定投與量: 214~2,117 mg/kg) で、迷走神経刺激による徐脈や低血圧、ばく露後數(shù)日以內(nèi)に出現(xiàn)する房室伝導(dǎo)障害などの心血管系への影響がみられたとの報告がある (ATSDR (2003))。 (4) 複數(shù)の本物質(zhì)による中毒癥例 (ばく露量は推定可能例で214~1,071 mg/kg) では呼吸困難が報告されている。低用量ばく露と推定される例でも、呼吸困難及び気管支炎が一般的にみられ、多くの患者で人工呼吸器の補助を必要とした。2例では、中毒事故の2週間後に肺線維癥の発癥もみられた (ATSDR (2003))。本物質(zhì)の投與に関連した呼吸器影響としては、吸入後の鼻腔及び喉頭の病理組織學(xué)的病変の報告もある (EPA Pesticides RED (2009))。 (5) 4人/群の男性被験者を濃度0、5.3、21または85 mg/m3の本物質(zhì)のエアロゾルに1日につき1時間を2回、42日間ばく露したところ、85 mg/m3群で各ばく露の開始後5~10分間における鼻刺激性の訴えがあった (ATSDR (2003))。 (6) 純度95%の本物質(zhì)を用いたラットの経口投與試験では、12 mg/kg (區(qū)分1の範(fàn)囲) 以上で赤血球ChE阻害作用、純度不明の本物質(zhì)を用いた別の試験では約411 mg/kg (區(qū)分2の範(fàn)囲) で重度の呼吸困難がみられたとの報告がある (ATSDR (2003))。
【參考データ等】 (7) ヒトでは、殺蟲剤用途で製造された市販品に含まれる複數(shù)の不純物により本物質(zhì)の正常な代謝が阻害され、毒性が増強されるとの報告がある。これは不純物のカルボキシルエステラーゼ阻害作用によると考えられている。本物質(zhì)の製剤に含まれるイソマラチオン (CAS番號 3344-12-5) が毒性の増強に影響するとの報告があるが、他の不純物の影響も示唆されている (EHC 63 (1986))。 (8) 本物質(zhì)は、哺乳類や昆蟲で代謝によりマラオクソン (CAS番號 1634-78-2) に変換される。マラオクソンは本物質(zhì)よりも強力なChE阻害作用を示すことが知られている (EPA Pesticides RED (2006))。
特定標(biāo)的臓器毒性 (反復(fù)ばく露)
【分類根拠】 (1)~(3) より、ヒトにおいて死亡例を含む神経系への影響がみられるとの情報があり、(4)、(5) より、実験動物においては區(qū)分2の用量で神経系及び呼吸器への影響がみられたとの情報があったことから、區(qū)分1 (神経系)、區(qū)分2 (呼吸器) とした。新たな情報を加えて検討を行い、舊分類から分類結(jié)果を変更した。
【根拠データ】 (1) 本物質(zhì)の水溶性製剤を使用した蚊の防除プログラムに參加した噴霧作業(yè)従事者5,350人、混合作業(yè)従事者1,070人及び監(jiān)督者1,070人で大規(guī)模な職業(yè)中毒が発生し、少なくとも5人が死亡した。ばく露経路は主に経皮で、ばく露濃度は1~200 μg/cm3と推定された。コリンエステラーゼ (ChE) の抑制作用は労働期間とともに進行し、癥狀はかすみ目、めまい、吐き気、嘔吐、腹部痙攣等で有機リン酸塩中毒と一致していた。イソマラチオン (CAS番號 3344-12-5) やその他の不純物を高濃度に含む製剤で最も重篤な癥狀がみられ、イソマラチオンを2~3%含有する製剤を使用した作業(yè)者では作業(yè)終了時に赤血球ChE活性が11~20%、39~47%減少したが、イソマラチオンを含まない製剤を使用した作業(yè)者では0.8~3.0%の減少にとどまった (ACGIH (7th, 2001)、ACGIH (7th, 2003)、EHC 63 (1986))。 (2) 生後18ヵ月の子供が庭のスプレーで本物質(zhì)に6週間毎日経皮?吸入ばく露された結(jié)果、コリン作動性中毒癥狀に至り、數(shù)日間にわたる広範(fàn)な弛緩性麻痺を含む長期間の脫力狀態(tài)が続いた。この癥狀はアトロピン投與と安靜により4週間以內(nèi)に回復(fù)した (ATSDR (2003))。 (3) 5人の男性被験者に純度不明の本物質(zhì)約0.11 mg/kg/dayを32日間、続いて約0.23 mg/kg/dayを47日間カプセル投與したところ、血漿及び赤血球ChE活性の低下はみとめられず、臨床癥狀も誘発されなかった。別の5人の被験者に約0.34 mg/kg/dayを56日間投與したところ、臨床癥狀はみられなかったが、投與終了から約3週間後の血漿中ChE活性が最大25%低下し、その後赤血球ChE活性の低下もみられたとの報告がある (ATSDR (2003))。 (4) ラットの90日間経口投與試験では、75 mg/kg (區(qū)分2の範(fàn)囲) で脳波 (EEG)、筋電図 (EMG) において興奮性亢進を示す変化がみられたとの報告がある (ATSDR (2003))。 (5) ラットの13週間エアロゾル吸入ばく露試験では、0.1 mg/L (90日換算値: 0.0722 mg/L、區(qū)分2の範(fàn)囲) 以上で赤血球のChE活性阻害、鼻腔及び喉頭の病理組織學(xué)的病変、2.01 mg/L (90日換算値: 1.45 mg/L、區(qū)分2超の範(fàn)囲) で流涎がみられたとの報告がある (ACGIH (7th, 2003))。
【參考データ等】 (6) ヒトでは、殺蟲剤用途で製造された市販品に含まれる複數(shù)の不純物により本物質(zhì)の正常な代謝が阻害され、毒性が増強されたとの報告がある。これは不純物のカルボキシルエステラーゼ阻害作用によると考えられている。本物質(zhì)の製剤に含まれるイソマラチオンが毒性の増強に影響するとの報告があるが、他の不純物の影響も示唆されている (EHC 63 (1986))。 (7) 本物質(zhì)は、哺乳類や昆蟲で代謝によりマラオクソン (CAS番號 1634-78-2) に変換される。マラオクソンは本物質(zhì)よりも強力なChE阻害作用を示すことが知られている (EPA Pesticides RED (2006))。
誤えん有害性*
【分類根拠】 データ不足のため分類できない。
* JIS Z7252の改訂により吸引性呼吸器有害性から項目名が変更となった。本有害クラスの內(nèi)容に変更はない。