急性毒性
経口
【分類(lèi)根拠】 (1) より、區(qū)分に該當(dāng)しないとした。
【根拠データ】 (1) ラットのLD50 (OECD TG 423、GLP試験): > 2,000 mg/kg (SIAR (2014)、既存點(diǎn)検結(jié)果 (Access on May 2020))
【參考データ等】 (2) ラットのLD50: 2,100 mg/kg (ACGIH (7th, 2019)) (3) ラットのLD50: 750 mg/kg (ACGIH (7th, 2019)) (4) ラットのLD50: 1,140 mg/kg (HSDB (Access on April 2020))
経皮
【分類(lèi)根拠】 (1)~(3) より、區(qū)分に該當(dāng)しないとした。
【根拠データ】 (1) ラットのLD50: > 2,000 mg/kg (SIAR (2014)、AICIS IMAP (2014)) (2) ウサギのLD50: > 5,000 mg/kg (ACGIH (7th, 2019)) (3) ウサギのLD50: > 5,000 mg/kg (HSDB (Access on April 2020))
吸入: ガス
【分類(lèi)根拠】 GHSの定義における固體であり、區(qū)分に該當(dāng)しないとした。
吸入: 蒸気
【分類(lèi)根拠】 データ不足のため分類(lèi)できない。
吸入: 粉じん及びミスト
【分類(lèi)根拠】 データ不足のため分類(lèi)できない。
皮膚腐食性及び皮膚刺激性
【分類(lèi)根拠】 (1)、(2) より、區(qū)分に該當(dāng)しないとした。
【根拠データ】 (1) 本物質(zhì)はモルモットの皮膚を軽微に刺激する (ACGIH (7th, 2019)、CERI有害性評(píng)価書(shū) (2005)、AICIS IMAP (2014)、GESTIS (Access on May 2020)、HSDB (Access on May 2020))。 (2) OECD Draft TGに準(zhǔn)拠した人工皮膚モデルを用いたin vitro皮膚刺激性試験において、適用15分後の細(xì)胞生存率はそれぞれ135%であり、非刺激物と判定されている (SIDS Dossier (2014)、REACH登録情報(bào) (Access on June 2020))。
眼に対する重篤な損傷性又は眼刺激性
【分類(lèi)根拠】 (1)~(3) より、區(qū)分に該當(dāng)しないとした。新たなデータが得られたことにより、分類(lèi)結(jié)果を変更した。
【根拠データ】 (1) 本物質(zhì)はウサギの眼に対し、軽度の結(jié)膜刺激を示すが、角膜及び虹彩には影響を與えない (ACGIH (7th, 2019)、CERI有害性評(píng)価書(shū) (2005)、AICIS IMAP (2014)、GESTIS (Access on May 2020)、HSDB (Access on May 2020))。 (2) OECD TG 437に準(zhǔn)拠し、ウシ角膜を用いたin vitro眼損傷性試験 (BCOP) において、平均刺激性スコア (IVIS) は8.1であり、區(qū)分1は否定された (SIDS Dossier (2014)、REACH登録情報(bào) (Access on June 2020))。 (3) Federal Register, August 16, 1961に準(zhǔn)拠したウサギを用いた眼刺激性試験で、非刺激物と判定された (SIDS Dossier (2014))。
呼吸器感作性
【分類(lèi)根拠】 データ不足のため、分類(lèi)できない。
皮膚感作性
【分類(lèi)根拠】 (1)、(2) より、區(qū)分に該當(dāng)しないとした。新しいデータ (1) が得られたことから分類(lèi)結(jié)果を変更した。
【根拠データ】 (1) TG 429に準(zhǔn)拠したマウス局所リンパ節(jié)試験 (LLNA) において、陰性と判定された (AICIS IMAP (2014)、REACH登録情報(bào) (Access on June 2020))。 (2) 本物質(zhì)はモルモットに対して感作性を示さない (ACGIH (7th, 2019)、CERI有害性評(píng)価書(shū) (2005)、AICIS IMAP (2014)、GESTIS (Access on May 2020)、HSDB (Access on May 2020))。
生殖細(xì)胞変異原性
【分類(lèi)根拠】 (1)、(2) より、區(qū)分2とした。
【根拠データ】 (1) in vivoでは、マウス (骨髄) の小核試験で陽(yáng)性 (CERI有害性評(píng)価書(shū) (2005)、ATSDR (2017))、マウス(赤血球) の小核試験で陰性、ラット (骨髄、末梢血リンパ球) の小核試験で陰性 (ATSDR (2017))、ラット(末梢血リンパ球) の姉妹染色分體交換試験で陽(yáng)性 (CERI有害性評(píng)価書(shū) (2005)、ATSDR (2017))。ラットのDNA付加體形成試験 (肝臓、腎臓、肺、膀胱、リンパ球) で陽(yáng)性、ラットのDNA一本鎖切斷試験 (コメットアッセイ) で、肺及び肝臓で陽(yáng)性、腎臓で陰性の報(bào)告がある (ATSDR (2017))。 (2) in vitroでは、細(xì)菌の復(fù)帰突然変異試験、哺乳類(lèi)培養(yǎng)細(xì)胞の遺伝子突然変異試験で陽(yáng)性、(CERI有害性評(píng)価書(shū) (2005)、ATSDR (2017))。哺乳類(lèi)培養(yǎng)細(xì)胞の染色體異常試験で陰性、不定期DNA合成試験で陽(yáng)性、形質(zhì)転換試験で陽(yáng)性、姉妹染色分體交換試験で陽(yáng)性、陰性の報(bào)告がある (CERI有害性評(píng)価書(shū) (2005)、ATSDR (2017))。哺乳類(lèi)培養(yǎng)細(xì)胞のDNA損傷試験で陽(yáng)性の報(bào)告がある (ATSDR (2017))。
発がん性
【分類(lèi)根拠】 (1) の既存分類(lèi)結(jié)果において、IARCはヒトでの疫學(xué)的証拠は不十分 (inadequate evidence) であるが、(2) の職業(yè)ばく露における遺伝毒性の強(qiáng)い証拠及び (3) の実験動(dòng)物での結(jié)果からグループ1とした。しかし、IARCの2012年分類(lèi)以降の他機(jī)関による分類(lèi)結(jié)果からは、IARCのグループ1の評(píng)価は支持されない。ヒトでの発がん性について限定的な証拠すら得られていない現(xiàn)時(shí)點(diǎn)では、他機(jī)関の分類(lèi)結(jié)果に基づき區(qū)分1Bとするのが妥當(dāng)と考えられた。新たな分類(lèi)結(jié)果等の情報(bào) ((1) のACGIH、NTP、MAK (DFG)) の追加により、分類(lèi)結(jié)果を変更した。
【根拠データ】 (1) 國(guó)內(nèi)外の分類(lèi)機(jī)関による既存分類(lèi)では、IARCでグループ1 (IARC 100F (2012))、産衛(wèi)學(xué)會(huì)で第2群A (産衛(wèi)學(xué)會(huì)発がん分類(lèi)の提案理由書(shū) (2012))、ACGIHでA2 (ACGIH (7th, 2019))、NTPでR (Reasonably anticipated to be human carcinogens) (NTP RoC (14th, 2016))、EU CLPでCarc.1B (EU CLP分類(lèi) (Access on April 2020))、MAK (DFG) で2 (DFG List of MAK and BAT Values 2019) に分類(lèi)されている。 (2) 本物質(zhì)は芳香族アミンの典型的な性質(zhì)を多く有し、ヒトにおいてDNA反応中間體への代謝活性化、DNA付加體形成、変異原性及び染色體異常誘発影響を含む遺伝毒性を有する。本物質(zhì)にばく露した作業(yè)者の尿路上皮では本物質(zhì)がDNAとの相互作用による付加體形成が、また作業(yè)者の血中にはヘモグロビンとの相互作用により付加體形成が認(rèn)められた。さらに、ばく露作業(yè)者の尿路上皮細(xì)胞とリンパ球における姉妹染色分體交換 (SCE) と小核の出現(xiàn)頻度の増加がみられた (IARC 100F (2012))。 (3) 雌雄のラットに本物質(zhì)を2年間混餌投與した試験で、肺の腺腫癥及び腺がんの発生率の有意な増加に加え、胸膜中皮腫、肝細(xì)胞腺腫や腺がんの発生がみられ、雄ラットに本物質(zhì)の塩酸塩を18ヵ月間混餌投與した試験では、肺の腫瘍、乳腺の腺がん、ジンバル腺のがん及び肝細(xì)胞がんの発生率に有意な増加が認(rèn)められた (IARC 100F (2012))。さらに、雌雄のマウスに本物質(zhì)の塩酸塩を18ヵ月間混餌投與した試験では、雌で肝細(xì)胞がんの発生率に有意な増加が認(rèn)められた (IARC 100F (2012))。
生殖毒性
【分類(lèi)根拠】 (1) より、生殖能に影響はみられていないが、催奇形性を含む児の発生に対する影響についてはデータが不十分であり、分類(lèi)できないとした。
【根拠データ】 (1) ラットを用いた強(qiáng)制経口投與による反復(fù)投與毒性?生殖発生毒性併合試験 (OECD TG 422) において、親動(dòng)物毒性 (血液、肝臓への影響) 用量においても生殖能及び児の発生に影響はみられていない (既存點(diǎn)検結(jié)果 (Access on May 2020))。
特定標(biāo)的臓器毒性 (単回ばく露)
【分類(lèi)根拠】 (1)、(2) より、ガイダンス値區(qū)分1の用量範(fàn)囲で血液系に対する影響が示唆される。したがって、區(qū)分1 (血液) とした。
【根拠データ】 (1) イヌを用いた反復(fù)経口投與試験で試験開(kāi)始1日目に10 mg/kg/day 以上の群で血中のメトヘモグロビン濃度が上昇し、40及び80 mg/kg/day 以上の群で虛弱、嘔吐、蒼白、チアノーゼが現(xiàn)れ、少量を連日投與によりメトヘモグロビン血癥と大球性貧血を起こしたとの記述がある (ACGIH (7th, 2019))。 (2) ラットを用いた強(qiáng)制経口投與による急性毒性試験 (OECD TG 423) において、300 mg/kg (區(qū)分1の範(fàn)囲) の1例で耳介及び四肢の暗調(diào)化、2,000 mg/kg (區(qū)分2の範(fàn)囲) で耳介及び四肢の暗調(diào)化、飲水行動(dòng)の亢進(jìn)、自発運(yùn)動(dòng)減少、呼吸數(shù)減少、異常歩行 (失調(diào)性歩行)、死亡例1例で呼吸深大、粗毛を伴い2日後に死亡がみられている。死亡例の剖検では、肝臓の白色巣、副腎の暗赤色、胃の暗赤色巣、空腸から回腸の暗赤色內(nèi)容物がみられた (既存點(diǎn)検結(jié)果 (Access on May 2020)、SIAR (2014))。
特定標(biāo)的臓器毒性 (反復(fù)ばく露)
【分類(lèi)根拠】 (1) より、腎臓、血液系、肝臓に影響がみられた。腎臓の影響については軽微な影響と考えられた。したがって、區(qū)分2 (血液系、肝臓) とした。
【根拠データ】 (1) ラットを用いた強(qiáng)制経口投與による反復(fù)投與毒性?生殖発生毒性併合試験 (OECD TG 422) (雄: 42日間投與、雌: 42~55日間投與) において、10 mg/kg/day (90日換算: 4.7 mg/kg/day、區(qū)分1の範(fàn)囲) 以上の雄で腎臓の好塩基性尿細(xì)管、脾臓のヘモジデリン沈著の増加傾向、雌で血清総タンパク及びアルブミンの減少、腎臓相対重量増加、50 mg/kg/day (90日換算: 23.3 mg/kg/day、區(qū)分2の範(fàn)囲) の雌雄で流涎、メトヘモグロビン濃度の増加、赤血球減少、肝臓の小葉中心性肝細(xì)胞腫大、小葉中間帯性脂肪変性、雄で血色素濃度、Htの減少、網(wǎng)狀赤血球數(shù)及び血小板數(shù)の増加、総タンパク及びアルブミンの減少、総コレステロール、トリグリセライド及び無(wú)機(jī)リンの増加、肝臓の絶対及び相対重量増加、脾臓の相対重量増加、肝臓の小葉中心性単細(xì)胞壊死、雌で妊娠後期體重の低値、ハインツ小體保有赤血球の増加、LDH及びγ-GTPの増加、A/G比の減少、脾臓の絶対及び相対重量増加、肝臓及び甲狀腺の相対重量増加、脾臓のヘモジデリン沈著の増加傾向、脾臓の髄外造血増加がみられた (既存點(diǎn)検結(jié)果 (Access on May 2020)、SIAR (2014))。
誤えん有害性*
【分類(lèi)根拠】 データ不足のため分類(lèi)できない。