馬尼地平心血管治療藥物用途及用法臨床評(píng)價(jià)不良反應(yīng)中文名稱:馬尼地平中文同義詞:馬尼地平;2-(4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基)乙基甲基2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-1,4-二氫吡啶-3,5-二羧酸酯;1,4-二氫-2,6-二甲基-4-間硝基苯基-3,5-吡啶二羧酸甲酯2-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)乙酯;馬尼地平堿英文名稱:Manidipine英文同義詞:Manidipine(CV-4093);MANIDIPINE;CV-4093;FRANIDIPINE;(±)-MANIDIPINE;2-(4-Diphenylmethyl-1-piperazinyl)ethylmethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarboxylate;3,5-Pyridinedicarboxylicacid,1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-,2-(4-(diphenylmethyl)-1-piperazinyl)ethylmethylester;89226-75-5(Di-hydrochloride);1-diphenylmethyl-4-(2-hydroxyethyl)piperazine;3-{2-[4-(diphenylMethyl)piperazin-1-yl]ethyl}5-Methyl2,6-diMethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate;Manidipine(Manyper)CAS號(hào):89226-50-6分子式:C35H38N4O6分子量:610.7EINECS號(hào):1806241-263-5相關(guān)類別:抗心絞痛藥;心腦血管藥物;藥物;小分子抑制劑，天然產(chǎn)物;Inhibitors;Artedil,Iperten;DihydropyridineClassChemicals;Intermediates&FineChemicals;Pharmaceuticals;DihydropyridineMol文件:89226-50-6.mol馬尼地平性質(zhì)熔點(diǎn)125-128°C沸點(diǎn)722.0±60.0°C(Predicted)密度1.232±0.06g/cm3(Predicted)儲(chǔ)存條件-20°CFreezer酸度系數(shù)(pKa)6.12±0.10(Predicted)馬尼地平用途與合成方法心血管治療藥物鈣通道拮抗劑是一種重要的心血管治療藥物,目前在高血壓、冠心病心絞痛、心律失常、心力衰竭等的治療中發(fā)揮重要作用。鈣通道拮抗劑種類很多,其作用也有一定差別。臨床上,鈣通道拮抗劑主要分為二氫吡啶類和非二氫吡啶類2種。馬尼地平為二氫吡啶類鈣通道拮抗劑，治療高血壓的主要作用機(jī)制是抑制血管平滑肌細(xì)胞L型鈣通道（長(zhǎng)時(shí)效、電壓依賴的鈣通道）鈣內(nèi)流，舒張血管達(dá)到降壓作用。馬尼地平同時(shí)還抑制血管平滑肌上的T型鈣通道（短時(shí)效、低電壓依賴的鈣通道），阻止腎臟阻力血管的收縮，擴(kuò)張腎小球出球小動(dòng)脈，使腎小球囊內(nèi)壓力降低，穩(wěn)定腎小球基底膜。馬尼地平相比其他二氫吡啶類鈣拮抗劑對(duì)腎動(dòng)脈的選擇性可能更強(qiáng)，這也是馬尼地平有腎臟保護(hù)作用的基礎(chǔ)。臨床前和臨床研究表明，馬尼地平引起腎血管擴(kuò)張和尿鈉排泄。對(duì)大鼠的研究發(fā)現(xiàn)，馬尼地平可減輕腎損害，延緩腎臟病變終末期。此外，馬尼地平可顯著降低原發(fā)性高血壓患者或血壓正常的2型糖尿病患者尿白蛋白排泄率（UAE）?！舅幚碜饔谩狂R尼地平對(duì)動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞鈣通道具有選擇性阻滯作用，能擴(kuò)張血管，降低外周血管阻力和動(dòng)脈壓。具有比尼卡地平、硝苯地平選擇性高、降壓作用強(qiáng)而持久、對(duì)心臟影響小等優(yōu)點(diǎn)。本品對(duì)低腎素型高血壓的降壓效果更明顯，并能改善尿酸代謝?？诜孜?，Tmax為1～2h，PPB為97%，T1/2為5h。圖1為馬尼地平的結(jié)構(gòu)式用途及用法可用于治療各期高血壓，尤其是伴有腎臟疾病的患者。po，開始時(shí)5mg，qd，然后根據(jù)需要遞增至10～20mg，qd。臨床評(píng)價(jià)高血壓能加速腎功能衰退，經(jīng)臨床驗(yàn)證本品有效控制血壓的同時(shí)對(duì)腎臟功能具有明顯的保護(hù)作用。日本一項(xiàng)臨床研究觀察了馬尼地平對(duì)高血壓患者一日內(nèi)血壓變化和血流動(dòng)力學(xué)的影響，在給予馬尼地平治療之前和治療過程中，通過直接記錄法觀察24h動(dòng)脈血壓，通過試管法記錄心輸出量，結(jié)果表明，每日一次服用馬尼地平10～40mg均可有效降低收縮壓和舒張壓，降壓作用可維持24h。動(dòng)脈血壓的降低在夜間和白天無(wú)顯著差異，說(shuō)明用馬尼地平治療高血壓，可以避免其他鈣拮抗劑所產(chǎn)生的夜間血壓過度下降，馬尼地平對(duì)心率及其波動(dòng)也無(wú)明顯影響。血流動(dòng)力學(xué)研究表明馬尼地平不改變心輸出量，但顯著降低外周血管阻力。有關(guān)馬尼地平的心血管治療藥物、用途及用法、臨床評(píng)價(jià)、不良反應(yīng)等是由Chemicalbook的東方編輯整理。(2016-03-02)不良反應(yīng)不良反應(yīng)較少見，有胃部不適、嘔吐、面紅、胸痛、頭痛、乏力、心悸等，偶見有肝功能或腎功能異常、白細(xì)胞減少等?；瘜W(xué)性質(zhì)從異丙醚-己烷得淡黃色結(jié)晶，熔點(diǎn)125128℃。鹽酸馬尼地平(MmaidipineHydrochloride)：C35H38N4O6?2HCl。[89226-75-5]。有兩種晶型。Α-晶型：黃色結(jié)晶，熔點(diǎn)157-163℃；β-晶型：淡黃色細(xì)微結(jié)晶，熔點(diǎn)174-180℃。其一水合物的熔點(diǎn)167-170℃。急性毒性LD50雄、雌小鼠，雄、雌大鼠(mg/kg)：387，340，222，199皮下注射；62.2，68.0，66.5，48.8腹腔注射；190，171，247，156口服。用途二氫吡啶類鈣拮抗劑，用于高血壓癥。生產(chǎn)方法方法1：一鍋煮。2.66g3-硝基苯甲醛、6.09g化合物(Ⅰ)和2.03g3-氨基丁烯酸甲酯溶于25ml異丙醇，攪拌回流6h。濃縮后，剩余物用硅膠層析，己烷-乙酸乙酯(1：1，體積比)洗脫。洗脫液濃縮，剩余的油狀物溶于小量異丙醚，加入己烷于0℃攪拌，得到7.35g淡黃色的分析純的馬尼地平，收率75.2%。3.90g馬尼地平溶于10ml二氯甲烷，加入微過量的鹽酸的二氧六烷溶液，在0℃加入小量的水一起攪拌。過濾收集析出的結(jié)晶，用乙醚洗，得4.23g二鹽酸馬尼地平單水合物，收率94.4%。該結(jié)晶可用下列方法來(lái)提純：將該結(jié)晶溶于二氯甲烷-甲醇混合液中，再把溶劑蒸去，剩余物溶于乙酸乙酯，加入小量水，冰冷卻后得淡黃色結(jié)晶，熔點(diǎn)167～170℃。方法2：大量制備，所有的中間體均無(wú)需分離。將，552g油狀的4-二苯甲基-1-哌嗪乙醇加熱至約70℃，在攪拌下滴入175ml二乙烯酮，滴加的速度保持反應(yīng)液不超過80℃。加畢，在70～80℃攪拌2h。減壓蒸去過量的二乙烯酮，得739.8g淡棕色油狀的化合物(I)的粗品。該油狀物、281.0g3-硝基苯甲醛、30ml哌啶和2000ml苯，一起回流5h，并不斷移去生成的水。反應(yīng)結(jié)束后，苯層用水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥。濃縮后，得油狀的化合物(Ⅱ)的粗品。將該粗品和200g3-氨基丁烯酸甲酯溶于2500ml異丙醇，攪拌回流7h。減壓蒸去溶劑，剩余物在3500ml氯仿和1000ml水之間進(jìn)行分配。分出氯仿層，用1000ml水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥。蒸去溶劑后，剩余物用502g16.2%鹽酸的甲醇溶液處理后，減壓濃縮。剩余物溶于1200ml熱乙酸乙酯，用700ml乙醚稀釋，室溫放置過夜。過濾析出的黃色沉淀，用丙酮洗，得467.9g二鹽酸馬尼地平，總收率36.8%。純二鹽酸馬尼地平有兩種晶體，可通過下列方法得到。α-晶型：461.1g粗二鹽酸馬尼地平溶于3300ml熱的95%乙醇，依其放置過夜。過濾析出的沉淀，用約400ml乙醇洗，于60℃真空干燥，得316.4gα-晶型的二鹽酸馬尼地平，熔點(diǎn)157～163℃。β-晶型：314.2gα-晶型的二鹽酸馬尼地平懸浮于5000ml丙酮，攪拌3h后，在室溫放置過夜。其間，黃色的α-晶型轉(zhuǎn)化為淡黃色的細(xì)微的β-晶型。過濾收集，用1000ml丙酮洗，于75～80℃真空干燥，得273.4gβ-二鹽酸馬尼地平，熔點(diǎn)174～180℃。如用開口的毛細(xì)管測(cè)，其熔點(diǎn)204～206.5℃(分解)。馬尼地平游離堿的制備：6.0gβ-二鹽酸馬尼地平溶于乙醚，用5%氨水處理。分出乙醚層，用水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥。濃縮后，用異丙醚-己烷重結(jié)晶，得4．78g淡黃色的馬尼地平，收率89.2%，熔點(diǎn)125～128℃。方法3：3.0g化合物(Ⅰ)溶于5ml乙醇，加入過量的20%氨的乙醇溶液，在冰箱中放置過夜。減壓除去溶劑，得油狀的化合物(Ⅲ)粗品。該粗品和1.97g化合物(Ⅳ)溶于30ml異丙醇，攪拌回流10h。和方法1同樣處理后得0.83g二鹽酸馬尼地平單水合物，收率15.0%，熔點(diǎn)164～169℃。方法4：3.21g化合物(Ⅲ)的粗品、0.88g3-硝基苯甲醛和1.15g乙酰乙酸甲酯溶于15ml異丙醇，攪拌回流6h。和方法1同樣處理后得1.06g二鹽酸馬尼地平單水合物，收率17.8%，熔點(diǎn)166～169℃。方法5：其光學(xué)活性的異構(gòu)體可從化合物(V)出發(fā)，經(jīng)和辛可尼丁(cinchonidine)成鹽進(jìn)行光學(xué)拆分為?-(-)型和(S)-(+)型后，再經(jīng)水解，酯化，成鹽得二鹽酸馬尼地平。