| 描述 | Tacrolimus monohydrate 結(jié)合到 FK506 結(jié)合蛋白 (FKBP) 形成復(fù)合體，復(fù)合體抑制鈣調(diào)磷酸酶 (PP2B)。Tacrolimus monohydrate 是一種 mTOR 非依賴性的自噬誘導(dǎo)劑。 |
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| 相關(guān)類別 | 信號(hào)通路 >> 自噬 >> 自噬 研究領(lǐng)域 >> 炎癥/免疫 |
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| 靶點(diǎn) | PP2B (calcineurin phosphatase)[1] Autophagy inducer[2] |
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| 體外研究 | 他克莫司（FK506）抑制鈣依賴性事件，例如IL-2基因轉(zhuǎn)錄，NO合酶活化，細(xì)胞脫粒和細(xì)胞凋亡。他克莫司還通過與激素受體復(fù)合物中包含的FKBP結(jié)合來增強(qiáng)糖皮質(zhì)激素和孕酮的作用，從而防止降解。該試劑可以類似于CsA所證實(shí)的方式增強(qiáng)TGFβ-1基因的表達(dá)。 Tacrolimus抑制了響應(yīng)T細(xì)胞受體結(jié)扎的T細(xì)胞增殖[1]。用低濃度的他克莫司（FK506,10μg/ L）治療不會(huì)顯著影響MH3924A細(xì)胞的增殖（P = 0.135）。用更高濃度的他克莫司（100-1,000μg/ L）處理后，MH3924A細(xì)胞的增殖顯著增強(qiáng)（P <0.01）。用任何濃度（10,50或100μg/ L）的AMD3100治療對(duì)MH3924A細(xì)胞增殖無明顯影響（P> 0.05）。然而，當(dāng)不同濃度的AMD3100與100μg/ L他克莫司合用時(shí)，MH3924A細(xì)胞的體外增殖增加（P <0.01）[3]。 |
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| 體內(nèi)研究 | 通過在第10天至第16天或第23天給予他克莫司至硫酸葡聚糖鈉（DSS）處理的小鼠，研究了他克莫司對(duì)結(jié)腸炎的進(jìn)展和持續(xù)的治療效果。在第17和24天，結(jié)腸長度顯著縮短，并且結(jié)腸重量在DSS處理的對(duì)照動(dòng)物中比在正常動(dòng)物中顯著更高。此外，對(duì)照組每單位長度的結(jié)腸重量是正常組的兩倍多。雖然與對(duì)照組相比，用他克莫司治療7和14天均顯著抑制DSS治療動(dòng)物中每單位長度的結(jié)腸重量增加，但該治療實(shí)際上并未恢復(fù)結(jié)腸縮短。此外，他克莫司對(duì)單位長度結(jié)腸重量增加的抑制作用在14天治療時(shí)比7天治療更明顯，如抑制百分比所示（59％對(duì)28％）[4]。 |
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| 溶解度 | 體外： DMSO：≥100mg / mL（121.65 mM） H 2 O：<0.1 mg / mL（不溶） * “≥”表示可溶，但飽和度未知。 體內(nèi)：1。逐個(gè)添加每種溶劑：10％DMSO 40％PEG300 5％吐溫-80 45％鹽水溶解度：≥2.5mg/ mL（3.04mM）;澄清溶液2.逐個(gè)添加每種溶劑：10％DMSO 90％玉米油溶解度：≥2.5mg / mL（3.04 mM）;明確解決方案 |
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| 儲(chǔ)備液 | 1 mM1.2165 mL6.0825 mL12.1650 mL5 mM0.2433 mL1.2165 mL2.4330 mL10 mM0.1217 mL0.6083 mL1.2165 mL |
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| 細(xì)胞實(shí)驗(yàn) | 通過MTT測定確定腫瘤細(xì)胞增殖。簡而言之，在MH3924A細(xì)胞達(dá)到對(duì)數(shù)生長期后，將96-mL細(xì)胞懸浮液以1×10 4細(xì)胞/ mL加入到96孔板的每個(gè)孔中，并在含有10％FBS，10μg/ L血管的DMEM中培養(yǎng)。內(nèi)皮生長因子和0.1 g / L肝素24 h。當(dāng)建立貼壁生長時(shí)，不同濃度的他克莫司（10,100和1,000μg/ L），AMD3100（10,50和100μg/ L）和他克莫司（0和100μg/ L）+ AMD3100（0,10,50）將100μg/ L和100μg/ L加入板中。僅在培養(yǎng)基中培養(yǎng)的未處理細(xì)胞用作對(duì)照。培養(yǎng)48小時(shí)后，加入10μLMTT（5g / L），每孔孵育6小時(shí);然后，加入150μL/孔DMSO，然后在分光光度計(jì)讀數(shù)器上測量570mm處的吸光度。每個(gè)孔測量三次，每個(gè)樣品一式三份進(jìn)行測定[3]。 |
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| 動(dòng)物實(shí)驗(yàn) | 小鼠[4]將6周齡雄性C57BL / 6J小鼠維持在溫度和濕度受控的房間中，具有12小時(shí)的明暗循環(huán)。對(duì)于多劑量給藥研究，將結(jié)腸小鼠（n = 10）以30mg / kg口服施用他克莫司7天（第10天至第16天）或14天（第10天至第23天）。使用相同的方案給予對(duì)照（n = 10）和正常組（n = 5）安慰劑。他克莫司或安慰劑以10mL / kg施用。在最后一次給藥后的第二天通過CO 2吸入使小鼠安樂死。對(duì)于單次給藥研究，在第7天，第10天，第17天或第24天，以30mg / kg口服施用他克莫司或在第7,10,17或24天口服施用安慰劑（n = 8）。使用相同的方案給予正常小鼠（n = 4）安慰劑。 。在給藥后8小時(shí)通過CO 2吸入使小鼠安樂死[4]。 |
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| 存儲(chǔ) | 4°C，避光 |
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| 運(yùn)輸 | 室溫;可能會(huì)有所不同 |
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| SMILES | O=C([C@@](CCCC1)([H])N1C(C([C@@]2(O)[C@H](C)C[C@H](OC)[C@@](O2)([H])[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H]3CC=C)=O)=O)O[C@H](/C(C)=C/[C@H]4C[C@@H](OC)[C@H](O)CC4)[C@H](C)[C@@H](O)CC3=O.O |
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| 參考文獻(xiàn) | [1]. Thomson AW, et al. Mode of action of Tacrolimus (FK506): molecular and cellular mechanisms. Ther Drug Monit. 1995 Dec;17(6):584-91. [2]. Vogel KR, et al. mTOR inhibitors rescue premature lethality and attenuate dysregulation of GABAergic/glutamatergic transcription in murine succinate semialdehyde dehydrogenase deficiency (SSADHD), a disorder of GABA metabolism. J Inherit Metab Dis. 2016 Nov;39(6):877-886. [3]. Zhu H, et al. Tacrolimus promotes hepatocellular carcinoma and enhances CXCR4/SDF 1α expression in vivo. Mol Med Rep. 2014 Aug;10(2):585-92. [4]. Okada Y, et al. Tacrolimus ameliorates dextran sulfate sodium-induced colitis in mice: implication of interferon-γ and interleukin-1β suppression. Biol Pharm Bull. 2011;34(12):1823-7. |
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相關(guān)活性
小分子 | 雷帕霉素 | 蛋白酶體抑制劑 | 放線菌酮 | 6-氨基-3-甲基嘌呤 | 2-嗎啉代-8-苯基色酮 | 瑞沙托維 | (S)-(+)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮雜卓-6-基)乙酸叔丁酯 | 4-[5-(4-氟苯基)-2-[4-(甲基磺?；?苯基]-1H-咪唑-4-基]-吡啶 | 炭疽[1,9-cd]吡唑-6(2H)-酮 | 2,3-雙[氨基[(2-氨基苯基)硫]亞甲基]丁二腈乙醇鹽 | 放線菌素D | 磷酸氯喹 | CHIR-99021 | MK-2206 dihydrochloride | BML-275 |
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