AEE788(NVP-AEE788)是一種有效的EGFR和HER2/ErbB2抑制劑，IC50分別為2nM和6nM，對VEGFR2/KDR、c-Abl、c-Src和Flt-1作用效果稍弱，對Ins-R、IGF-1R、PKCα和CDK1沒有抑制作用。Phase 1/2。

Protein Tyrosine Kinase

AEE788也抑制KDR、c-Abl、c-Src和Flt-1，IC50為50-80nM。AEE788對ErbB-4、PDGFR-β、Flt-3、Flt-4、RET和c-Kit沒有作用效果，也不抑制Ins-R、IGF-1R、PKC-α和PKA。AEE788作用于A431細(xì)胞，有效抑制EGFR磷酸化，IC50為11nM。AEE788作用于CHO細(xì)胞和BT-474細(xì)胞，分別抑制KDR和ErbB2的磷酸化，對A31細(xì)胞PDGF誘導(dǎo)的磷酸化作用沒有影響。AEE788抑制NCI-H596、MK、BT-474和SK-BR-3細(xì)胞增殖，IC50分別為78、56、49和381nM。AEE788也抑制EGFR突變包括32D/EGFR和32D/EGFRvIII促進(jìn)的細(xì)胞增殖。AEE788也抑制EGF和VEGF促進(jìn)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)增殖，IC50分別為43和155nM。AEE788作用于人類皮膚SCC細(xì)胞系(Colo16、HaCaT、SRB1和SRB12細(xì)胞)抑制EGFR、VEGFR-2、Akt和MAPK的磷酸化，導(dǎo)致生長得到抑制，且誘導(dǎo)凋亡。AEE788為0.2-1.0μM時，作用于HT29細(xì)胞，抑制EGFR和Akt的磷酸化。AEE788作用于髓母細(xì)胞瘤細(xì)胞系，抑制細(xì)胞增殖，抑制EGF和神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白誘導(dǎo)的HER1、HER2和HER3激活。AEE788作用于對化學(xué)劑敏感且抗化學(xué)劑的髓母細(xì)胞瘤細(xì)胞時抑制生長。

AEE788作用于NCI-H596或DU145移植瘤模型，抑制腫瘤生長，只輕微改變體重，這種作用存劑量依賴性。AEE788按50mg/kg劑量作用于NeuT/ErbB2 GeMag模型誘導(dǎo)腫瘤衰退達(dá)57%。AEE788作用于A431腫瘤和GeMag腫瘤，分別有效抑制EGF誘導(dǎo)的EGFR磷酸化和ErbB2磷酸化。AEE788抑制VEGF誘導(dǎo)的血管生成，這樣作用存在劑量依賴性，但是不會抑制FGF誘導(dǎo)的血管生成。AEE788按50mg/kg劑量作用于Colo16移植瘤，抑制54%腫瘤生長，因?yàn)镋GFR、VEGFR、Akt和MAPK的磷酸化得到抑制。AEE788按50mg/kg劑量作用于盲腸和腹膜，也抑制腫瘤生長，抑制50%以上，且作用于移植在裸鼠盲腸的HT29細(xì)胞時，降低淋巴癌轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，抑制達(dá)70%，對體重沒有影響。AEE788作用于HT29盲腸癌，明顯降低pEGFR和pVEGFR的表達(dá)水平，但是不改變EGF、VEGF、EGFR或VEGFR的表達(dá)水平。和CPT-11聯(lián)用，AEE788明顯抑制淋巴癌轉(zhuǎn)移AEE788抑制Daoy、DaoyPt和DaoyHER2移植瘤的生長，抑制分別達(dá)51%、45%和72%。AEE788作用于K562腫瘤細(xì)胞，可以促進(jìn)LBH589調(diào)節(jié)的活性氧簇的產(chǎn)生，可以增強(qiáng)凋亡。

N/A

AEE788是新合成的口服小分子多靶點(diǎn)激酶抑制劑。

使用重組谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶融合的激酶域在96孔板(30μl)上進(jìn)行激酶反應(yīng)，持續(xù)15-45分鐘。使用[γ33P]ATP作為磷酸供體，多聚GluTyr-(4:1)肽作為受體，蛋白激酶C-α、CDK1/cycB和蛋白激酶A分別作為是硫酸精魚蛋白(200μg/ml)、組蛋白H1(100μg/ml)和七肽Leu-Arg-Arg-Ala-Ser-Leu-Gly，且作為肽底物。每種激酶實(shí)驗(yàn)ATP濃度按如下選擇：1.0μM(c-Kit、c-Met、c-Fms、c-Raf-1和RET)，2.0μM(EGFR、ErbB2、ErbB3和ErbB4)，5.0μM(c-Abl)，8.0μM(Flt-1、Flt-3、Flt-4、Flk、KDR、FGFR-1和Tek)，10.0μM(PDGFRβ、蛋白激酶C-α和CDK 1)和20.0μM(c-Src和蛋白激酶A)。加入20μl 125mM EDTA終止反應(yīng)。30μl(c-Abl、c-Src、IGF-1R、RET-Men2A和RET-Men2B)或40μl(所有其他激酶)反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到Immobilon-聚二氟乙烯膜，用0.5% H3PO4預(yù)浸，裝在真空管中。用200μl 0.5% H3PO4沖洗，轉(zhuǎn)移膜，用1.0% H3PO4洗四次，用乙醇洗一次。烘干膜，計數(shù)，置于Packard TopCount 96孔板上，每孔加入10μl Microscint。分析抑制百分率的回歸曲線和至少三次平行實(shí)驗(yàn)數(shù)值的平均值計算IC50值。

T24、BT-474、SK-BR-3和NCI-H596細(xì)胞

10μM左右

4或6天

細(xì)胞按每孔1.5×10³個接種在96孔板上，37℃下溫育過夜，實(shí)驗(yàn)天加入AEE788稀釋液，最高濃度為10μM。再次溫育4(T24)或6(BT-474、SK-BR-3和NCI-H596)天，細(xì)胞和3.3% v/v戊二醛混合，用水沖洗，用0.05% w/v亞甲基藍(lán)染色。用3% HCl洗去染料，使用SpectraMax 340分光光度計在665nM處測定吸光值。使用精確的曲線擬合測定IC50值。

攜帶NCI-H596、DU145、A431、B16和致癌的轉(zhuǎn)染NeuT的HC11細(xì)胞的雌性BALB/c裸鼠

N-甲基吡咯烷酮和PEG300 1:9(v/v)

50mg/kg

口服處理