細(xì)胞色素 P450 3A 介導(dǎo)的拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑 9-氨基喜樹堿代謝：對(duì)癌癥治療的影響。

研究了 9-氨基喜樹堿 （9-AC） 在人和大鼠肝臟微粒體中的代謝。
方法和結(jié)果：
在這兩個(gè)物種中，9-氨基喜樹堿幾乎完全生物轉(zhuǎn)化為二羥基-9-氨基喜樹堿 （M1） 和單羥基-9-氨基喜樹堿 （M2）。 大鼠形成 M1 和 M2 （V（max）/K（m）） 的酶效率比人肝微粒體高 1.7 倍和 2.7 倍，表明 9-氨基喜樹堿羥基化存在物種相關(guān)差異。在人重組細(xì)胞色素 P450 （CYP） 酶存在下孵育表明，M1 和 M2 的形成主要由 CYP3A4 催化，僅在較小程度上由肝外 CYP1A1 催化。在 CYP3A4 底物 troleandomycin 和酮康唑存在下，代謝物形成的顯著抑制進(jìn)一步支持 CYP3A4 的主要作用。在離體灌注大鼠肝臟中進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步表明，在灌注 60 min 期間，9-氨基喜樹堿、 M1 和 M2 的膽汁排泄明顯，分別占應(yīng)用于肝臟的 9-氨基喜樹堿總量的 17.7±2.59、0.05±0.01 和 2.75±0.14%。
結(jié)論：
綜上所述，本研究確定 CYP3A 依賴性羥基化是大鼠和人肝臟中 9-氨基喜樹堿的主要代謝途徑，在患者的癌癥治療中必須考慮。

結(jié)腸特異性 HPMA 共聚物/9-氨基喜樹堿偶聯(lián)物在攜帶人結(jié)腸癌異種移植物的小鼠中的抗腫瘤功效。

在原位和皮下動(dòng)物 （HT29 異種移植物） 腫瘤模型中評(píng)估結(jié)腸特異性 N-（2-羥丙基）甲基丙烯酰胺 （HPMA） 共聚物 - 9-氨基喜樹堿 （9-AC） 偶聯(lián)物 （P-9-AC） 的抗腫瘤活性。
方法和結(jié)果：
P-9-AC 治療攜帶原位結(jié)腸腫瘤的小鼠，每隔一天劑量為 3 mg/kg 9-AC 當(dāng)量，持續(xù) 6 周，導(dǎo)致 10 只小鼠中有 9 只腫瘤消退。每隔一天服用較低劑量的 P-9-AC（1.25 mg/kg 9-AC 當(dāng)量），持續(xù) 8 周，抑制所有小鼠的皮下腫瘤生長(zhǎng)。未觀察到肝轉(zhuǎn)移。
結(jié)論：
聚合物偶聯(lián)物結(jié)腸特異性釋放 9-AC 增強(qiáng)了抗腫瘤活性，使全身毒性最小。

9-氨基喜樹堿在既往治療過的淋巴瘤中的 II 期研究：癌癥和白血病 B 組 9551 的結(jié)果。

評(píng)估拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑 9-氨基喜樹堿 （9-AC） 在復(fù)發(fā)性淋巴瘤患者中的療效和毒性，并將 9-AC 血漿濃度與反應(yīng)和毒性相關(guān)聯(lián)。
方法和結(jié)果：
符合條件的患者接受過 1 或 2 種既往方案治療的復(fù)發(fā)性霍奇金淋巴瘤 （HL），低級(jí)別非霍奇金淋巴瘤 （NHL） 既往接受過 1 或 2 種方案治療，或侵襲性 NHL 接受過一種既往方案治療。前 9 名患者接受 9-AC 二甲基乙酰胺 0.85 mg/m（2），每天靜脈注射，每 2 周 72 小時(shí)，其余 27 名患者接受 9-AC/膠體分散劑 1.1 mg/m（2），每天?；颊呓邮苤辽?3 個(gè)周期，除非出現(xiàn)進(jìn)展或無(wú)法耐受的毒性。有反應(yīng)的患者接受了超過最佳反應(yīng)的兩個(gè)周期，至少有六個(gè)周期。 CALGB 9551 從 1996 年 4 月到 2000 年 10 月共招募了 37 名患者;1 例 HD 患者，18 例惰性淋巴瘤患者和 17 例侵襲性淋巴瘤患者?？偩徑饴蕿?17%，惰性組織學(xué)患者的緩解率為 11% （2 例部分緩解），侵襲性組織學(xué)患者的緩解率為 23% （1 例完全緩解，3 例部分緩解）。HD 患者沒有反應(yīng)。兩種藥物制劑的反應(yīng)率相似。6 名緩解者的中位緩解持續(xù)時(shí)間為 6.5 個(gè)月，其中 1 名緩解持續(xù)時(shí)間超過 12 個(gè)月。顯著的 3 級(jí)和 4 級(jí)毒性包括中性粒細(xì)胞減少癥 （66%） 、貧血 （31%） 和血小板減少癥 （36%），其中 20% 的患者出現(xiàn) 3 級(jí)或 4 級(jí)感染。未發(fā)生與治療相關(guān)的死亡。穩(wěn)態(tài)血清濃度與患者反應(yīng)或毒性無(wú)關(guān)。
結(jié)論：
單藥 9-AC 在侵襲性非霍奇金淋巴瘤中具有適度的活性。