Pregnenolone 通過突變的雄激素受體刺激 LNCaP 前列腺癌細胞生長。

孕烯醇酮 （P（5）） 是許多類固醇的常見前體，以 1-3 nM 的濃度存在于正常成年男性的血液中。在體外，發(fā)現(xiàn) P（5） 在生理濃度 （2 nM） 下刺激 LNCaP 細胞增殖 7-8 倍，在亞生理濃度 （0.2 nM） 下刺激 3-4 倍。2-nM 濃度下的生長刺激與雄激素、生理濃度下的二氫睪酮相當 （0.5 nM;細胞數(shù)量增加 9-10 倍）。
方法和結(jié)果：
為了確定 P（5） 或其代謝物是否介導這種生長反應，將 LNCaP 細胞與 [3H]P（5） 一起孵育，并進行高效液相色譜 （HPLC）。 暴露 48 小時后，檢測到兩種未鑒定的代謝物。盡管 P（5） 代謝物在體外略微增加了 LNCaP 細胞的生長，但它們的作用顯著小于單獨的 P（5），表明生長刺激是由 P（5） 本身介導的。我們進一步表明，P（5） 在體內(nèi)維持其增殖活性，并刺激完整雄性 SCID 小鼠和去勢動物中 LNCaP-腫瘤異種移植物的生長。為了確定 P（5） 是否與 LNCaP 細胞中的特定位點結(jié)合，進行了受體結(jié)合研究。Scatchard 分析預測了 K（d） = 1.4 nM 的一類結(jié)合位點。進行研究以確定 P（5） 對野生型和 LNCaP 雄激素受體介導的轉(zhuǎn)錄的影響。P（5） 顯示通過 LNCaP 雄激素受體 （AR） 激活轉(zhuǎn)錄，但未激活野生型 AR。這意味著 P（5） 很可能通過與 LNCaP 細胞中存在的細胞突變 AR 結(jié)合來刺激 LNCaP 細胞增殖。我們還證明，設計為雄激素、孕激素和雌激素受體拮抗劑的藥物，以及我們旨在作為雄激素合成抑制劑的新型化合物之一，是 P（5） 誘導的 AR 介導轉(zhuǎn)錄活性的有效抑制劑，并且能夠抑制 LNCaP 細胞增殖。
結(jié)論：
這些發(fā)現(xiàn)表明，一些似乎變得不依賴激素的前列腺癌患者可能患有通過突變的 AR 受到 P（5） 刺激的腫瘤，這些患者可能受益于抗雌激素、抗孕激素或我們的一些新型雄激素合成抑制劑的治療。

孕烯醇酮和脫氫表雄酮作為天然 7-羥基化代謝物的前體，可增加小鼠的免疫反應。

脫氫表雄酮 （DHEA） 和孕烯醇酮 （PREG） 均被小鼠腦、脾、胸腺、肛周皮膚、腹側(cè)皮膚、腸道、結(jié)腸、體膜和肌肉組織的勻漿代謝。
方法和結(jié)果：
使用 2H 標記的底物和氣相色譜-質(zhì)譜的雙離子技術(shù)允許在所有組織的消化物中鑒定 7 α-羥基-DHEA 和 5-雄烯-3 β，17 β-二醇作為 DHEA 代謝物。 PREG 代謝的程度遠低于所有組織的 DHEA，但腦、脾和腹側(cè)皮膚消化物中主要轉(zhuǎn)化產(chǎn)物的量足以識別 7 α-羥基-PREG。在近端皮下施用溶菌酶抗原之前，以不同的劑量和時間間隔注射 DHEA、PREG 及其 7-羥基化代謝物的二甲基亞砜 （DMSO） 溶液。測量處理小鼠血清中抗溶菌酶 IgG 的量，并與假處理動物的血清進行比較。在溶菌酶前 2 小時注射時，用 DHEA 和 PREG （1 g/kg） 獲得抗溶菌酶 IgG 的增加。在溶菌酶注射時施用時，還發(fā)現(xiàn)低得多劑量（少 160 倍）的 7 α-羥基-DHEA 和 -PREG 具有顯著活性。需要更大劑量的 7 β-羥基-DHEA （50 mg/kg） 才能達到類似的效果。
結(jié)論：
這些結(jié)果表明，在發(fā)生免疫反應的組織中，局部產(chǎn)生的 PREG 和 DHEA 的 7-羥基代謝物參與可能參與機體免疫反應的生理調(diào)節(jié)過程。

孕烯醇酮治療可降低新發(fā)精神分裂癥陰性癥狀的嚴重程度：一項為期 8 周、雙盲、隨機的附加雙中心試驗。

由于對抗精神病藥物經(jīng)常反應不足，新發(fā)精神分裂癥 （SZ） 和分裂情感障礙 （SA） 的管理具有挑戰(zhàn)性。本研究旨在測試神經(jīng)類固醇 Pregnenolone 在新發(fā) SZ/SA 患者中的療效和安全性。
方法和結(jié)果：
招募了 60 例符合 SZ/SA 的 DSM-IV 標準、對抗精神病藥物反應不佳的門診和住院患者，進行了一項為期 8 周的、雙盲、隨機、安慰劑對照、雙中心附加試驗，該試驗于 2008 年至 2011 年進行。參與者被隨機分配接受孕烯醇酮（50 毫克/天）或安慰劑聯(lián)合抗精神病藥物。主要結(jié)局指標是陽性和陰性癥狀量表和陰性癥狀評分評估。次要結(jié)局包括功能評估和副作用。 采用線性混合模型進行分析。52 名參與者 （86.7%） 完成了試驗。與安慰劑相比，輔助孕烯醇酮顯著降低了陽性和陰性癥狀量表陰性癥狀評分，效應量適中 （d = 0.79）。在未同時使用情緒穩(wěn)定劑 （組×就診×情緒穩(wěn)定劑治療的患者中，在孕烯醇酮治療的第 6 周和第 8 周觀察到顯著改善;P = 0.010）。同樣，與安慰劑相比，孕烯醇酮顯著降低了陰性癥狀評估評分 （d = 0.57），尤其是在鈍化情感、消退和快感缺乏領(lǐng)域評分方面。其他癥狀、功能和副作用不受輔助孕烯醇酮的顯著影響?？咕癫∷帯⒈蕉款愃幬锖托孕袨榕c孕烯醇酮增強無關(guān)。孕烯醇酮耐受性良好。
結(jié)論：
因此，附加孕烯醇酮可降低新發(fā)精神分裂癥和分裂情感障礙陰性癥狀的嚴重程度，尤其是在未同時使用情緒穩(wěn)定劑治療的患者中。需要進一步研究。