秋水仙堿的抗有絲分裂活性及其與微管蛋白相互作用的結(jié)構基礎。

在這篇綜述中，試圖闡明秋水仙堿及其作為抗癌劑的不同類似物的作用機制。秋水仙堿與微管蛋白相互作用并擾亂微管的組裝動力學。盡管由于其毒性，秋水仙堿的使用受到限制，但秋水仙堿仍可用作產(chǎn)生強效抗癌藥物的先導化合物。秋水仙堿以不可逆的方式與微管蛋白結(jié)合，具有高活化能。結(jié)合相互作用在熵上受到青睞。相比之下，其簡單類似物 AC 或 DAAC 的結(jié)合在焓上受到青睞，并且以相對較低的活化能開始。秋水仙堿-微管蛋白相互作用通常依賴于 pH 值，已發(fā)現(xiàn)在存在微管相關蛋白、鹽或微管蛋白羧基末端裂解時與 pH 值無關。秋水仙堿s-微管蛋白相互作用的雙相動力學已經(jīng)根據(jù) β-微管蛋白上藥物結(jié)合位點周圍殘基的變化來解釋。利用微管蛋白-DAMA秋水仙堿復合物的晶體結(jié)構，詳細討論了解釋不同秋水仙堿位點抑制劑 （CSI） 親和力變化的藥效團概念。

秋水仙堿預防和治療家族性地中海熱淀粉樣變性。

方法和結(jié)果：
為了確定秋水仙堿是否預防或改善家族性地中海熱患者的淀粉樣變性，我們在建議服用秋水仙堿預防發(fā)熱后對 1070 例后一種疾病患者進行了 4 至 11 年的隨訪?？傮w而言，在研究結(jié)束時，腎病的患病率是秋水仙堿用于治療家族性地中海熱之前進行的一項研究的三分之一。在最初沒有淀粉樣變性證據(jù)的 960 名患者中，4 名遵守預防計劃的患者出現(xiàn)蛋白尿，54 名承認不依從的 16 名患者出現(xiàn)蛋白尿。生命表分析顯示，依從性患者 11 年后蛋白尿累積率為 1.7%（90% 置信限，0.0% 和 11.3%），不依從患者 9 年后為 48.9%（18.8% 和 79.0%）（P 小于 0.0001）。共有 110 名患者在開始服用秋水仙堿時患有明顯的腎病。在 86 例有蛋白尿但無腎病綜合征的患者中，有 5 例蛋白尿消退，68 例穩(wěn)定（40 例超過 8 年）。13 名蛋白尿患者和 24 名腎病綜合征或尿毒癥患者均腎功能惡化。
結(jié)論：
我們得出結(jié)論，秋水仙堿預防了我們高危人群的淀粉樣變性，并且它可以防止有蛋白尿但沒有腎病綜合征的淀粉樣變性患者的腎功能進一步惡化。

秋水仙堿治療家族性地中海熱：一項雙盲試驗

方法和結(jié)果：
11 例長期家族性地中海熱患者在一項雙盲試驗中使用每日秋水仙堿或安慰劑進行了研究。在 60 個療程的安慰劑中，發(fā)生了 38 次家族性地中海熱發(fā)作。相比之下，在秋水仙堿的 60 個療程中，僅發(fā)生了 7 次發(fā)作 （p < 0.001，卡方檢驗）。在整個研究期間，秋水仙堿的 7 次發(fā)作均勻分布。雖然初始劑量為每天 3 片，但大多數(shù)患者維持每天 2 片秋水仙堿。該藥物預防家族性地中海熱發(fā)作的療效與劑量相關。除了頻繁的稀便外，每日秋水仙堿沒有主要的副作用，這可以通過減少劑量來糾正。
結(jié)論：
本研究證明，每日秋水仙堿在預防這種疾病的發(fā)作方面非常有效。

從秋水仙堿和 Stathmin 樣結(jié)構域的復合物中深入了解微管蛋白調(diào)控

微管是微管蛋白的細胞骨架聚合物，參與許多細胞功能。它們的動態(tài)不穩(wěn)定性受許多化合物和蛋白質(zhì)的控制，包括秋水仙堿和 stathmin 家族蛋白。在分子水平上調(diào)節(jié)微管不穩(wěn)定性的方式仍然難以捉摸，主要是因為缺乏適當?shù)慕Y(jié)構數(shù)據(jù)。
方法和結(jié)果：
在這里，我們以 3.5 A 的分辨率展示了微管蛋白與秋水仙堿和 RB3 的 stathmin 樣結(jié)構域 （SLD） 復合物的結(jié)構。它顯示了 RB3-SLD 與兩個微管蛋白異二聚體在彎曲復合物中的相互作用，該復合物由 SLD 氨基末端結(jié)構域覆蓋，這阻止了復合物微管蛋白摻入微管。與原絲中微管蛋白結(jié)構的比較表明，當微管蛋白從直線構象轉(zhuǎn)變?yōu)閺澢鷺嬒髸r，微管蛋白亞基會發(fā)生變化。
結(jié)論：
這些變化與橫向接觸的喪失相關，并為動態(tài)不穩(wěn)定的快速微管解聚特征提供了理論依據(jù)。此外，微管蛋白-秋水仙堿復合物闡明了秋水仙堿活性的機制：我們表明秋水仙堿在阻止彎曲的微管蛋白采用直線結(jié)構的位置結(jié)合，從而抑制組裝。