中文名稱硼替佐米中文同義詞硼替佐米(其他);((R)-3-甲基-1-((S)-3-苯基-2-(吡嗪-2-甲酰氨基)丙酰胺O)丁基)硼IC酸;英文名稱:BORTEZOMIB;硼佐替米;保特佐米1G;硼替佐米對照品;R,S-異構(gòu)體;保特佐米原料藥;硼替佐米英文名稱Bortezomib英文同義詞Boronicacid,B-[(1R)-3-Methyl-1-[[(2S)-1-oxo-3-phenyl-2-[(2-pyrazinylcarbonyl)aMino]propyl]aMino]bu;MG-341PS-341;BortezoMibBase;BortezoMib-D8;bortezoMib(other);MLM341;BortezoMibR;VELCADE(BORTEZOMIB)CAS號179324-69-7分子式C19H25BN4O4分子量384.24EINECS號605-854-3
骨髓瘤靶向藥物硼替佐米是一種針對骨髓瘤的新型靶向藥物,該藥物的發(fā)現(xiàn)獲得醫(yī)藥界廣泛關(guān)注,其作用機理獲得2004年度諾貝爾化學(xué)獎,2006年獲制藥界最高榮譽——國際蓋倫獎(PrixGalien),被譽為“腫瘤治療的革命,多發(fā)性骨髓瘤治療的重大進(jìn)步”。在硼替佐米問世之前,多發(fā)性骨髓瘤是該類疾病患者的夢魘。硼替佐米作為骨髓瘤的突破性藥物,其優(yōu)勢主要表現(xiàn)在以下方面:1.起效快,僅需約1個月即可起效;2.療效顯著,聯(lián)合用藥,緩解率可達(dá)80%以上,完全緩解率到30%~40%。發(fā)表在2017年《柳葉刀》的SWOS0777研究顯示,硼替佐米聯(lián)合來那度胺和地塞米松(BRD)方案比來那度胺聯(lián)合地塞米松(RD)方案,患者中位生存期延長了11個月,BRD方案組患者中位生存期達(dá)75個月;3.安全性高,可應(yīng)用于腎功能不全患甚至腎衰患者,療效與腎功能正?;颊呦喈?dāng),并且能夠逆轉(zhuǎn)腎功能;4.以硼替佐米為基礎(chǔ)的誘導(dǎo)治療能夠顯著增加干細(xì)胞采集量,并且顯著加快干細(xì)胞采集速度。
多項國際臨床研究證明,含有硼替佐米的方案的療效明顯優(yōu)于傳統(tǒng)化療方案,能夠顯著提高患者的完全緩解率、延長患者生存期、改善生存質(zhì)量。硼替佐米貫穿骨髓瘤的誘導(dǎo)、鞏固、維持全程治療,業(yè)也已成為成為治療骨髓瘤的首選一線治療方案。用途硼替佐米是首個被美國FDA批準(zhǔn)用于多發(fā)性骨髓瘤(一種血液癌癥)的蛋白酶體抑制劑??赡娴?6S蛋白酶體抑制劑,一種桶形多蛋白顆粒,存在于所有真核細(xì)胞的細(xì)胞核和胞漿中。靶向泛素-蛋白酶體途徑。惡性腫瘤治療藥物保特佐米又稱硼替佐米,是一種造血系統(tǒng)惡性腫瘤治療藥物,外觀為白色或類白色結(jié)晶粉末,易溶于二甲基亞砜,乙醇,難溶于水溶液,本品屬哺乳動物細(xì)胞中26S蛋白酶體糜蛋白酶樣活性的可逆抑制劑。26S蛋白酶體是一種大的蛋白質(zhì)復(fù)合體,可降解泛蛋白。泛蛋白酶體通道在調(diào)節(jié)特異蛋白在細(xì)胞內(nèi)濃度中起到重要作用,以維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。蛋白水解會影響細(xì)胞內(nèi)多級信號串聯(lián),這種對正常的細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的破壞會導(dǎo)致細(xì)胞的死亡。而對26S蛋白酶體的抑制可防止特異蛋白的水解。體外試驗證明硼替佐米對多種類型的癌細(xì)胞具有細(xì)胞毒性。臨床前腫瘤模型體內(nèi)試驗證明保特佐米能夠延遲包括多發(fā)性骨髓瘤在內(nèi)的腫瘤生長,適用于多發(fā)性骨髓瘤者的治療。上市情況硼替佐米于2003年5月獲得美國FDA快速審批上市,批準(zhǔn)適應(yīng)癥為多發(fā)性骨髓瘤和套細(xì)胞淋巴瘤。硼替佐米是個被美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)上市的蛋白酶體抑制劑,通過和β5亞基可逆結(jié)合抑制20S蛋白酶體CT-L活性。硼替佐米由千禧制藥(后被武田收購)研制開發(fā)上市,目前美國市場的銷售由日本武田負(fù)責(zé),美國之外由強生制藥進(jìn)行銷售。硼替佐米于2006年獲批進(jìn)入中國,商品名為“萬珂”,劑型為粉針劑,規(guī)格有1.0mg、3.5mg兩種。硼替佐米不能口服,需要頻繁給藥來維持體內(nèi)蛋白酶體抑制作用,而且多數(shù)腫瘤表現(xiàn)出固有耐藥性,對它敏感的腫瘤最終也獲得耐藥性,對實體瘤治療效果差。隨著硼替佐米在骨髓瘤治療中基礎(chǔ)用藥地位的逐步確立,該藥臨床應(yīng)用迅速擴(kuò)大,2016年全球銷售額達(dá)25億美元,并連續(xù)數(shù)年位列全球抗腫瘤品牌藥銷售TOP10榜單,是名副其實的重磅炸彈級藥物。2017年7月之前,進(jìn)口硼替佐米在國內(nèi)3.5mg每支單價高達(dá)1.3萬元人民幣,每周期(21天)患者用藥4支,周期費用高達(dá)5萬元,大大限制了國內(nèi)患者的使用。2017年7月,人社部發(fā)布《關(guān)于將36種藥品納入國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄乙類范圍的通知》,將硼替佐米等36種藥品納入《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄(2017年版)》,進(jìn)口硼替佐米醫(yī)保支付保準(zhǔn)為3.5mg每支6116元人民幣,降價一半以上,提高了患者的可及性。該通知明確,談判藥物仿制藥也屬于醫(yī)保范疇。不良反應(yīng)最常見的不良反應(yīng)有惡心、疲勞、腹瀉、便秘、血小板減少、發(fā)熱、嘔吐及厭食。禁用于有嚴(yán)重肝臟損害或?qū)ε鹛孀裘?、硼或甘露醇過敏的患者。適應(yīng)癥硼替佐米是個應(yīng)用于臨床的蛋白酶體Chemicalbook抑制劑。蛋白酶體存在于所有真核細(xì)胞中,降解細(xì)胞內(nèi)超過80%的蛋白質(zhì)。其可可逆性地抑制蛋白酶體的功能,從而抑制蛋白的降解,導(dǎo)致蛋白堆積,細(xì)胞凋亡。由于多發(fā)性骨髓瘤(MM)不斷復(fù)制和分泌骨髓瘤蛋白,因此比正常細(xì)胞對蛋白酶體更敏感,可用作MM和套細(xì)胞淋巴瘤的第二線治療用藥。生物活性Bortezomib(PS-341,LDP-341,MLM341,NSC681239)是有效的蛋白酶抑制劑,Ki為0.6nM。它對腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出良好的選擇性。Bortezomib(PS-341)可抑制NF-κB并誘導(dǎo)ERK的磷酸化從而抑制cathepsinB并在卵巢癌和其他固體腫瘤中抑制自噬的催化過程。靶點TargetValueNF-κB()20Sproteasome(Cell-freeassay)0.6nM(Ki)體外研究Bortezomib,一種硼酸二肽,是一種26S蛋白酶體的高選擇性可逆抑制劑,其作用于錯誤折疊蛋白的降解,并且對細(xì)胞周期的調(diào)控是必要的。暴露于Bortezomib能夠穩(wěn)定p21,p27,和p53,以及促凋亡Bid和Bax蛋白,微囊蛋白-1,和抑制劑κB-α,這防止了核因子κB誘導(dǎo)的細(xì)胞存活途徑的激活。Bortezomib也會促進(jìn)促凋亡c-Jun-NH2末端激酶,以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)的激活。這些細(xì)胞蛋白水平的改變導(dǎo)致對增殖,遷移的抑制,和癌細(xì)胞凋亡的促進(jìn)。Bortezomib能夠滲透到細(xì)胞,并抑制蛋白酶體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)長壽蛋白水解,抑制50%蛋白質(zhì)水解的濃度為~0.1μM。Bortezomib對衍生自美國國家癌癥研究所(NCI)多重人類腫瘤的一組60個癌細(xì)胞系的IC50值為7nM。PC-3細(xì)胞用Bortezomib(100nM)處理8小時導(dǎo)致細(xì)胞積聚在G2-M期,相應(yīng)的G1期細(xì)胞數(shù)量減少。Bortezomib在24和48小時殺死PC-3細(xì)胞,IC50分別為100和20nM。Bortezomib治療16-24小時后誘導(dǎo)細(xì)胞核縮合。Bortezomib在低至100nM濃度下以時間依賴的方式導(dǎo)致PARP裂解,在處理24小時后產(chǎn)生效果。體內(nèi)研究Bortezomib單一用藥的抗癌作用已在多發(fā)性骨髓瘤的異種移植模型,成人白血病,肺癌,乳腺癌,前列腺癌,胰腺癌,頭頸癌,和結(jié)腸癌,以及在黑色素瘤中得到證實。在Lewis肺癌模型中,口服bortezomib(1.0mg/kg,每天),服用18天引起腫瘤生長延遲,并減少轉(zhuǎn)移數(shù)量。Bortezomib單一用藥,高達(dá)5mg/kg劑量時顯著降低乳腺癌細(xì)胞的存活率。在前列腺癌小鼠異種移植模型中,Bortezomib(1.0mg/kg,每周一次)用藥4周減少60%腫瘤生長。1.0mg/kgBortezomib給藥4周導(dǎo)致胰腺癌小鼠異種移植物生長減少72%或84%,并導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡增加。1.0mg/kgBortezomib顯著抑制人漿細(xì)胞瘤異種移植物生長,增加腫瘤細(xì)胞凋亡和總存活率,并減少腫瘤血管生成。
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