阿爾茨海默癥（Alzheimer's disease, AD）是一種致死的神經(jīng)退行性疾病，患者往往在中晚期才能被確診，此時海馬體和大腦皮層的神經(jīng)元大量凋亡，治療效果甚微。早期診斷藥物的匱乏，是不能及時阻斷疾病進程的關(guān)鍵。
β-淀粉樣蛋白寡聚體（AβOs）神經(jīng)毒性強，在記憶缺陷癥狀出現(xiàn)的15年前，已經(jīng)開始破壞神經(jīng)元。侖卡奈單抗（lecanemab）結(jié)合Aβ寡聚體，降低AD患者認知功能衰退，在2023年被FDA完全批準上市。AβOs被證實是疾病早期的有效生物標志物，然而，蛋白寡聚體瞬時性和多樣性的特征，使其作為靶點研發(fā)藥物存在極大挑戰(zhàn)。
由中國藥科大學李玉艷教授和美國哈佛大學醫(yī)學院/麻省總醫(yī)院冉崇昭教授組成的科研團隊以AβOs為靶點，迭代設(shè)計了一系列近紅外熒光探針，其中37實現(xiàn)了AD轉(zhuǎn)基因小鼠的早期診斷（圖1）。
圖1. 靶向AβOs的探針設(shè)計策略及其在AD早期診斷中的應用
作者以AβOs的構(gòu)成單元Aβ三聚體為模板 (PDB ID: 4NTR)，對分子結(jié)構(gòu)進行了三輪迭代優(yōu)化。首先，調(diào)整P1和P2區(qū)域的取代基，篩選到AβOs高選擇性的探針18。接著，優(yōu)化R3取代基，探針20的血漿穩(wěn)定性提高到65%。最后，增加共軛雙鍵，探針37的發(fā)射波長達到750 nm。
接著進行的體外實驗表明，探針37與AβOs結(jié)合力好（Kd = 38.26 nM），血漿穩(wěn)定性高（90%），并易于透過BBB。同時，斯托克斯位移大（200 nm），量子產(chǎn)率高（Φ=0.24）。采用AD小鼠大腦切片，37清晰檢測到AβOs分布在ThS標記的聚合物四周。
圖2. 靶向AβOs的近紅外熒光小分子探針結(jié)構(gòu)迭代設(shè)計與體外活性
體內(nèi)研究表明，在4個月大的APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠大腦中，探針37的近紅外熒光強度比同齡WT小鼠高30%。隨后的腦切片免疫熒光實驗證實，探針37結(jié)合于海馬區(qū)的AβOs。
圖3. 探針37的大腦成像實驗
綜上所述，作者總結(jié)了靶向AβOs的近紅外熒光探針構(gòu)效關(guān)系，實現(xiàn)了對AD小鼠的早期檢測，有希望研發(fā)出一種早期AD患者的診斷藥，并且為靶向蛋白寡聚體藥物提供了一種新的研究策略。
該成果近期發(fā)表在Journal of Medicinal Chemistry 上，中國藥科大學的碩士研究生劉冰和李小芳為文章的第一作者，李玉艷教授和冉崇昭教授為共同通訊作者。
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