埃索美拉唑鈉及注射用埃索美拉唑鈉
胃食管反流性疾病(GERD)－糜爛性反流性食管炎的治療－已經(jīng)治愈的食管炎患者防止復(fù)發(fā)的長(zhǎng)期維持治療－胃食管反流性疾病(GERD)的癥狀控制與適當(dāng)?shù)目咕煼?lián)合用藥根除幽門螺桿菌，并且－愈合與幽門螺桿菌感染相關(guān)的十二指腸潰瘍－防止與幽門螺桿菌相關(guān)的消化性潰瘍復(fù)發(fā)。
埃索美拉唑是奧美拉唑的S-旋光異構(gòu)體, 是全球首個(gè)異構(gòu)體質(zhì)子泵抑制劑(PPI), 通過(guò)特異性抑制胃壁細(xì)胞質(zhì)子泵減少胃酸分泌。經(jīng)大量臨床實(shí)驗(yàn)和藥物研究證實(shí): 其維持胃內(nèi)pH>4的時(shí)間更長(zhǎng), 抑酸效率更高, 療效優(yōu)于前兩代PPI，個(gè)體差異小。作為新一代PPI, 現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于臨床治療諸多酸相關(guān)疾病。
質(zhì)子泵抑制劑（PPI）是治療消化性潰瘍、胃食管反流病等酸相關(guān)疾病的首選藥物。目前臨床上常用的PPI有奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑和埃索美拉唑5種。奧美拉唑作為種PPI藥物，其治療酸相關(guān)疾病的療效得到了一致認(rèn)可。埃索美拉唑，商品名耐信（Nexium），是奧美拉唑的單一異構(gòu)體，即（S）-異構(gòu)體。由于具有代謝優(yōu)勢(shì)，埃索美拉唑較奧美拉唑具有更高的生物利用度和更一致的藥代動(dòng)力學(xué)，使到達(dá)質(zhì)子泵的藥物增加，抑酸效果優(yōu)于其他PPI。
雖然口服埃索美拉唑能獲得良好臨床效果，但是在某些患者，如吞咽困難、嘔吐、急性上消化道出血及外科大手術(shù)恢復(fù)期患者，口服成為一種不可行的給藥途徑時(shí)，靜脈給藥途徑就成為必然的選擇。因此，注射用埃索美拉唑鈉適用于需要使用PPI卻無(wú)法口服給藥的患者。
現(xiàn)就埃索美拉唑的藥理學(xué)研究、藥代動(dòng)力學(xué)、藥效動(dòng)力學(xué)及臨床應(yīng)用作一綜述：
1、藥理學(xué)研究
埃索美拉唑是奧美拉唑的S-異構(gòu)體，通過(guò)特異性的耙向作用機(jī)制減少胃酸分泌，為壁細(xì)胞中質(zhì)子泵的特異性抑制劑。作用部位和機(jī)理：埃索美拉唑?yàn)橐蝗鯄A，在壁細(xì)胞泌酸微管的高酸環(huán)境中濃集并轉(zhuǎn)化為活性形式，從而抑制該部位的H+／k+-ATP（質(zhì)子泵），對(duì)基礎(chǔ)胃酸分泌和刺激的胃酸分泌均產(chǎn)生抑制。
2、藥代動(dòng)力學(xué)：
吸收與分布單次靜脈途徑給予埃索美拉唑40 mg，最高血藥濃度（Cmax）隨靜脈滴注速度加快而升高。但是無(wú)論滴注速度快慢，血藥濃度—時(shí)間曲線下面積（AUC）總是相對(duì)恒定的（7.07 ~7.38 μmol/L），提示其生物利用度是一致的。 藥物間相互作用對(duì)于那些吸收過(guò)程受胃酸影響的藥物，在埃索美拉唑治療期間，由于胃酸下降，可增加或減少這些藥物的吸收。當(dāng)埃索美拉唑與經(jīng)CYP2C19代謝的藥物（如地西泮、西酞普蘭、丙米嗪、氯米帕明、苯妥英等）合用時(shí)，這些藥物的血漿濃度可能升高，需要適當(dāng)降低劑量。
3、藥效動(dòng)力學(xué)
作用機(jī)制埃索美拉唑的作用機(jī)制與奧美拉唑相同，即在酸性條件下質(zhì)子化，埃索美拉唑轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂幸种艸+/K+ -ATP酶活性的化合物次磺酰胺，迅速與H+/K+ -ATP酶上半胱氨酸的巰基結(jié)合形成二硫鍵，從而使酶失活，特異性抑制胃壁細(xì)胞內(nèi)的H+/K+ -ATP酶活性從而抑制胃酸分泌。抑酸能力現(xiàn)有研究表明，重復(fù)給藥時(shí)，靜脈給予埃索美拉唑與口服埃索美拉唑抑酸效果一致。另外，同一包裝埃索美拉唑鈉可同時(shí)用于靜脈注射和靜脈滴注。靜脈注射（3分鐘）和靜脈滴注（30分鐘）40 mg埃索美拉唑，連續(xù)10天，兩組胃酸抑制效果一致。在胃食管反流患者中，靜脈或口服埃索美拉唑40 mg/d或20 mg/d，共10天，雖然靜脈給藥組基礎(chǔ)胃酸分泌（BAO）和胃泌素刺激胃酸分泌（MAO）較口服組偏高，但是差異不具顯著性，說(shuō)明持續(xù)治療10天時(shí)，靜脈是口服給藥可接受的替代途徑。
研究表明，注射用埃索美拉唑抑酸能力較其他注射用PPI更快、更有效。Dirk等給予健康志愿者40 mg埃索美拉唑或40 mg泮托拉唑單一劑量靜脈注射，然后連續(xù)監(jiān)測(cè)胃內(nèi)pH發(fā)現(xiàn)，兩組用藥后前6小時(shí)pH>4的持續(xù)時(shí)間分別為3.4和2.1小時(shí)，24小時(shí)對(duì)應(yīng)值分別為11.8和7.2小時(shí)。而Wilder等的研究表明，在同等劑量下，重復(fù)靜脈滴注埃索美拉唑較泮托拉唑抑制胃酸更快、更有效。近來(lái)研究也表明，在同等劑量下，靜脈應(yīng)用埃索美拉唑抑制基礎(chǔ)狀態(tài)和刺激狀態(tài)下胃酸分泌的作用較奧美拉唑更快、更完全。
4、臨床應(yīng)用
（1）胃食管反流病用于治療反流性食管炎和（或）具有嚴(yán)重反流癥狀的患者。靜脈應(yīng)用埃索美拉唑可使糜爛性食管炎的治愈率達(dá)到80%，當(dāng)胃食管反流病患者有吞咽困難、嘔吐、出血等并發(fā)癥時(shí)，靜脈給予埃索美拉唑能迅速有效地抑制胃酸分泌，長(zhǎng)時(shí)間維持胃內(nèi)pH>4，從而達(dá)到良好的治療效果。
（2）上消化道出血對(duì)于非食管靜脈曲張性上消化道出血的處理，通常首先在胃鏡下止血， 止血成功后迅速應(yīng)用藥物提高胃內(nèi)pH至6以上，以促進(jìn)血小板凝集和防止血栓溶解，預(yù)防再出血。目前公認(rèn)能迅速提高胃內(nèi)pH>6以上，以?shī)W美拉唑80 mg即刻靜注，繼以8 mg/h維持靜脈滴注的抑酸效果較為理想。埃索美拉唑的抑酸作用優(yōu)于奧美拉唑且持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，勿庸置疑，其用于治療急性上消化道出血將更為有效且方便。
（3）應(yīng)激性潰瘍 胃內(nèi)pH改變與胃黏膜病變密切相關(guān)，如能有效控制胃酸分泌和胃腔內(nèi)酸度，某種程度上就能控制并治愈胃黏膜在應(yīng)激狀態(tài)時(shí)的病理改變?，F(xiàn)有研究表明，靜脈注射奧美拉唑能快速提高胃內(nèi)pH，有效治療應(yīng)激性潰瘍。由于埃索美拉唑維持胃內(nèi)pH>4的時(shí)間更長(zhǎng)，相信其用于治療應(yīng)激性潰瘍效果更為顯著。
總之，新一代注射用PPI埃索美拉唑鈉因具有獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，其抑酸能力較口服埃索美拉唑及其他注射用PPI更快、更有效。對(duì)于臨床需要使用PPI卻無(wú)法口服給藥的患者，如急性上消化道出血和應(yīng)激性潰瘍等，注射用埃索美拉唑可提供強(qiáng)效抑酸和全面的保護(hù)。
三、國(guó)內(nèi)外研制情況及上市情況
國(guó)外，注射用埃索美拉唑鈉于2007年 4月3日FDA批準(zhǔn)AstraZeneca AB上市。
國(guó)內(nèi)，該品種于2009年3月批準(zhǔn)阿斯利康制藥上市。
四、知識(shí)產(chǎn)權(quán)情況
經(jīng)檢索，埃索美拉唑在中國(guó)有一系列專利，根據(jù)其特性分為四部分：（1）化合物專利；（2）晶型專利；（3）制備方法專利；（4）組合物專利。
重點(diǎn)專利分析如下：
化合物專利，專利號(hào)：ZL 94190335.4，其將于2014年5月27日到期，該專利保護(hù)了埃索美拉唑的鈉鹽、鎂鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽和銨鹽。
中國(guó)專利ZL99118539.0保護(hù)了埃索美拉唑的鈉鹽、鎂鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽和銨鹽在治療胃腸疾病中的應(yīng)用，該專利為埃索美拉唑化合物專利ZL 94190335.4的分案申請(qǐng)。
五、市場(chǎng)前景分析
現(xiàn)在市場(chǎng)上可供選擇的PPI類藥物種類繁多，經(jīng)研究提示,埃索美拉唑(耐信®)在抑酸療效持續(xù)時(shí)間方面最具優(yōu)勢(shì)。該研究將埃索美拉唑與奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑和雷貝拉唑治療有癥狀GERD患者的療效進(jìn)行比較,結(jié)果埃索美拉唑使患者胃中pH值>4的時(shí)間長(zhǎng)達(dá)15.3小時(shí),而使用雷貝拉唑的患者該時(shí)長(zhǎng)為13.3小時(shí)(P=0.0004),使用奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑的患者該時(shí)長(zhǎng)則分別為12.9小時(shí)、12.7小時(shí)和11.2小時(shí)(P值均≤0.0001)。在對(duì)健康志愿者進(jìn)行的類似研究中,埃索美拉唑使參試者胃中pH值>4的時(shí)間也是最長(zhǎng)的,可達(dá)14小時(shí)。埃索美拉唑的療效已被大量臨床研究證實(shí),相信日后會(huì)有更多GERD患者從其治療中獲益。