背景及概述^[1]

長春氟寧酒石酸鹽(vinfluninetartrate，VT)是由法國PierreFabre公司開發(fā)的一種新型的半合成長春花堿，通過抑制微管蛋白的細(xì)胞增殖發(fā)揮其抗腫瘤作用，用于治療膀胱癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌和卵巢癌等。VT與酒石酸長春瑞濱的區(qū)別在于C-20'位上由兩個(gè)氟原子取代兩個(gè)氫原子。在人和鼠類13種腫瘤模型的體外抗癌實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，VT比酒石酸長春瑞濱具有更好的抗癌活性和較小的神經(jīng)毒性的特點(diǎn)。然而該藥仍存在一定的劑量限制性毒性反應(yīng)。脂質(zhì)體作為一種靶向給藥劑型，可改變藥物的體內(nèi)分布，降低藥物的毒性及不良反應(yīng)，提高藥物治療指數(shù)。

結(jié)構(gòu)

制備^[2]

長春氟寧酒石酸鹽制備如下：

1）向5L反應(yīng)釜中加入酒石酸長春質(zhì)堿50克和文多靈51克，同時(shí)加入1300ml純化水，再加入少量鹽酸溶液、甘氨酸等，將先溶解好的150ml氯化鐵溶液倒入反應(yīng)釜中，常溫下，封閉體系，反應(yīng)過夜，待原料反應(yīng)接近完畢后，向反應(yīng)液中加入0.7L硼氫化鈉溶液（含硼氫化鈉固體3.5克），并加入適量堿液，調(diào)節(jié)體系呈堿性，并充分?jǐn)嚢杈鶆颍儆寐确螺腿?，收集有機(jī)相，合并有機(jī)相，濃縮至干，稱重，得到脫水長春堿98克，此步收率97.03%。將98克脫水長春堿用500ml甲醇溶解，轉(zhuǎn)移至冰箱中，結(jié)晶過夜，重復(fù)此操作3次，得到脫水長春堿精品，HPLC檢測，其純度為99.17%，烘干，質(zhì)量為68克，此步收率69.39%。將68克脫水長春堿用350ml二氯甲烷溶解，加入到2000ml圓底瓶中，加載液氮，將體系溫度降至0℃，迅速加入10ml三氟乙酸，繼續(xù)降溫至-80℃，加入17克溴代丁二酰亞胺，加完后，密閉體系，反應(yīng)2H，反應(yīng)結(jié)束后，立即撤去-80℃液氮，換上-20℃液氮，保溫，此溫度下加入27.5克乙酸銨，加入后立即加入四氟硼酸銀12.2克，并加入140ml四氫呋喃水溶液，加完后保溫反應(yīng)30min，之后撤去液氮，于常溫下反應(yīng)2H，反應(yīng)結(jié)束后，用飽和碳酸氫鈉溶液將體系PH值調(diào)成堿性，終止反應(yīng)，用三氯甲烷萃取，合并有機(jī)相旋干，稱重，得到長春瑞濱粗堿67.6克，此步收率99.4%。將長春瑞濱粗堿用200ml三氯甲烷溶解，進(jìn)行硅膠柱層析，硅膠填量為500克，用氯仿：甲醇=9.5：0.5（體積比）的洗脫液進(jìn)行洗脫，接收純度大于99%的洗脫液，濃縮干，稱重，得長春瑞濱精品18.3克，此步收率27.07%。

2）向一圓底瓶中加入長春瑞濱18.3克，加入95ml二氯甲烷溶解，置于零度乙醇浴中，保持10min，立即向瓶內(nèi)加入9mlHF/SbF5的混合液，密閉體系，反應(yīng)2H，用飽和碳酸氫鈉溶液，將體系PH值調(diào)成堿性，再用氯仿萃取，合并有機(jī)相，濃縮至干，得長春氟寧粗品17.7克，收率96.72%。長春氟寧粗品用50ml三氯甲烷溶解，過硅膠柱，硅膠填量為100克，洗脫液為氯仿：甲醇=9.5：0.5，接收純度大于99%的洗脫液，合并濃縮至干，稱重，得4.7克長春氟寧精品，收率26.55%。

3）取4.7克長春氟寧，加入1.40克酒石酸，用30ml無水乙醇溶解，成鹽反應(yīng)2H，過濾抽干，得長春氟寧酒石酸鹽5.9克，收率96.72%。取酒石酸長春氟寧固體5.9克，用70ml丙酮溶解，置于零度冰箱中，結(jié)晶，結(jié)晶完成后，取出，撇去上清液，固體抽干，得到長春氟寧酒石酸鹽成品4.16克，收率70.5%，最終合成長春氟寧酒石酸鹽的總收率為4.12%。

主要參考資料

[1] 酒石酸長春氟寧脂質(zhì)體的體內(nèi)外評(píng)價(jià)

[2] CN201210424177.5一種脫水長春堿、長春瑞濱及長春氟寧連續(xù)化合成工藝