背景及概述[1]
1-甲基吲哚-2-甲醛可用作醫(yī)藥合成中間體。
制備[1]
步驟1：1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯（S12）：
向1H-吲哚-2-羧酸甲酯（1.0g，5.7mmol，1.0當(dāng)量）的DMF（30mL）溶液中加入氫化鈉（60）在0℃下，在小部分中礦物油中的分散體，340mg，8.55mmol，1.50當(dāng)量。在室溫下攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至0℃。逐滴加入甲基碘（555μL，8.89mmol，1.56當(dāng)量），將混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)。將溶液倒入冰水混合物中并用EtOAc（3×25mL）萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并真空除去溶劑。通過硅膠色譜法（等度10％EtOAc：己烷）純化粗產(chǎn)物，得到產(chǎn)物。產(chǎn)量：（922mg，4.87mmol，85％），黃色固體。1HNMR（300MHz，CDCl3）δ7.64（dd，J=8.0，1.1Hz，1H），7.41-7.28（m，2H），7.29-7.19（m，1H），7.17-7.08（m，1H），4.04（d，J=1.1Hz，3H），3.88（d，J=1.2Hz，3H）ppm。13CNMR（101MHz，CDCl3）δ162.68，139.66，127.68，125.89，125.01，122.61，120.56，110.25，51.63，31.61ppm。
第2步（1-甲基-1H-吲哚-2-基）甲醇（S13）
將S12（900mg，4.73mmol，1.00當(dāng)量）的無水THF（35mL）溶液加入烘箱中。將溶液冷卻至0℃并加入LiAlH4（270mg，7.09mmol，1.50當(dāng)量）的懸浮液。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。通過緩慢加入80％MeOH水溶液（5mL）淬滅反應(yīng)，減壓蒸發(fā)溶劑。將MeOH（15mL）加入懸浮液中，并將溶液在硅藻土上過濾。減壓蒸發(fā)溶劑。通過硅膠色譜法（等度3％MeOH：CH2Cl2）純化殘余物，得到產(chǎn)物。產(chǎn)量：（720mg，4.49mmol，95％），白色固體。1HNMR（400MHz，CDCl3）δ7.60（dt，J=7.9，1.0Hz，1H），7.36-7.30（m，1H），7.27-7.21（m，1H），7.16-7.06（m，1H），6.46（d，J=0.8Hz，1H），4.81（s，2H），3.81（s，3H），1.57（s，1H）ppm。13CNMR（101MHz，CDCl3）δ138.64，138.15，127.16，122.03，120.83，120.80，119.59，109.22，101.42，57.55，57.52，29.84，1.05ppm。
第3步1-甲基吲哚-2-甲醛（S16）：
將Dess-Martinperiodinane（433mg，1.02mmol，1.09當(dāng)量）懸浮在CH2Cl2（5mL）和吡啶（219μL，2.79mmol，3.00）的混合物中。當(dāng)量）。5分鐘后，將得到的白色懸浮液轉(zhuǎn)移至S13（150mg，930μmol，1.00當(dāng)量）在CH2Cl2（3mL）中的溶液中，得到紅色懸浮液。1小時(shí)后，用硫代硫酸鈉（10％水溶液，3mL）和碳酸氫鈉（飽和水溶液，3mL）淬滅反應(yīng)。用CH2Cl2（3×10mL）萃取水層。將合并的萃取液用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得到棕色油狀物1-甲基吲哚-2-甲醛。通過硅膠色譜法純化（5-35％EtOAc：己烷的梯度）。產(chǎn)量：（148mg，930μmol，定量），白色粉末。1HNMR（400MHz，CDCl3）δ9.90（s，1H），7.74（d，J=8.1Hz，1H），7.49-7.36（m，2H），7.30-7.24（m，2H），7.18（ddd，J=8.0，6.2，1.7Hz，1H），4.11（s，3H）ppm。13CNMR（101MHz，CDCl3）δ182.91，140.88，135.72，126.92，123.37，120.92，117.46，110.37，31.55ppm。
主要參考資料
[1]Murar, C. E., Thuaud, F., & Bode, J. W. (2014). KAHA Ligations That Form Aspartyl Aldehyde Residues as Synthetic Handles for Protein Modification and Purification. Journal of the American Chemical Society, 136(52), 18140–18148.doi:10.1021/ja511231f