背景^[1-6]

Odanacatib(Cysteine Protease抑制劑)是有效，選擇性的組織蛋白酶K抑制劑，IC50分別為0.2 nM和1 nM。對(duì)脫靶的cathepsin B，L，S具有高度選擇性。在體外,Odanacatib作用于組織蛋白酶K具有高抑制活性和選擇性，作用于人和兔組織蛋白酶K時(shí)，IC50分別為0.2 nM和1 nM。而且,在全部人細(xì)胞酶實(shí)驗(yàn)中，Odanacatib也同樣有效，IC50為5 nM。

最新研究顯示，Odanacatib通過(guò)阻斷細(xì)胞內(nèi)囊泡運(yùn)輸而導(dǎo)致Osteoclast(OC)再吸收活性降低。Odanacatib與同一試驗(yàn)中的Cat S抑制劑LHVS（IC 50=0.001μM）相比，Odanacatib是抗原呈遞的弱抑制劑，在小鼠B細(xì)胞系（IC 50=1.5±0.4μM）中測(cè)量。與LHVS相比，Odanacatib還顯示對(duì)小鼠脾細(xì)胞中MHC II恒定鏈蛋白Iip10的加工的抑制作用較弱（最小抑制濃度分別為1-10μM和0.01μM）。通過(guò)CTx釋放（IC 50=9.4nM）或再吸收區(qū)域（IC 50=6.5nM）測(cè)量，Odanacatib降低了再吸收活性，但對(duì)OC活化沒(méi)有影響。

Odanacatib劑量依賴性地降低IC 50的CT釋放=9.4±1.0 nM。Odanacatib處理的OC在含CatK的囊泡中積累標(biāo)記的降解骨基質(zhì)蛋白。Odanacatib（30mg/kg，口服，每日一次）持續(xù)抑制骨吸收標(biāo)志物和血清骨形成標(biāo)志物與載體處理的OVX猴。Odanacatib顯示對(duì)小梁與皮質(zhì)骨形成的隔室特異性影響，治療導(dǎo)致卵巢切除猴骨膜骨形成和皮質(zhì)厚度顯著增加，而骨小梁形成減少。

OVX+ODN-h組的骨體積/總體積（BV/TV）和骨礦物質(zhì)密度（BMD）顯著高于OVX+Veh組（p<0.05）。OVX+ODN-h組中Runx2，Collagen-1，BSP，Osterix，OPN和SPP1的表達(dá)顯著低于OVX+Veh組（p<0.01）。與OVX+Veh組相比，OVX+ODN-1組中Collagen-I，BSP，Osterix，OPN和ALP的表達(dá)降低，但在OVX+ODN-h組中上調(diào)。danacatib按10 mg/kg劑量作用于臨床前期大鼠，具有良好的藥物動(dòng)力學(xué)特性，如清除能力(Cl:2 mL kg-1 min-1),低量分布(Vdss:1.1 L kg-1),半衰期(T1/2:6小時(shí))，及口服生物有效性(F:8%)。

此外,Odanacatib作用于肝臟恢復(fù)96%的親本大鼠，也具有良好的代謝穩(wěn)定性。Odanacatib(ODN)口服處理切除卵巢(OVX)的兔子，也阻止骨質(zhì)流失，這種作用存在劑量依賴性。而且,Odanacatib每天按9 µM處理，顯著提高股骨近端骨密度(BMD)(7.8%),股骨頸BMD(10.8%)及大腿大轉(zhuǎn)子BMD(6.5%)。Odanacatib長(zhǎng)期處理缺乏雌激素，骨骼成熟的獼猴，高效抑制骨代謝，不會(huì)降低破骨細(xì)胞數(shù)量，且維持卵巢切除（OVX）非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物脊柱的正常生物力學(xué)特性。

應(yīng)用^[7][8]

Odanacatib(Cysteine Protease抑制劑)可用于正畸牙移動(dòng)復(fù)發(fā)研究：

Odanacatib是一個(gè)高度選擇性的組織蛋白酶K抑制劑,阻斷破骨細(xì)胞的骨吸收效應(yīng),促進(jìn)成骨,但其在正畸后復(fù)發(fā)領(lǐng)域的應(yīng)用尚屬空白。本實(shí)驗(yàn)從odanacatib調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞功能,抑制移動(dòng)牙復(fù)發(fā)的角度出發(fā),通過(guò)建立大鼠正畸牙移動(dòng)復(fù)發(fā)模型,在復(fù)發(fā)牙周圍局部注射odanacatib,進(jìn)一步了解正畸牙移動(dòng)復(fù)發(fā)過(guò)程骨改建機(jī)制,分析外源性odanacatib對(duì)正畸牙移動(dòng)復(fù)發(fā)距離、牙槽骨密度以及復(fù)發(fā)過(guò)程中TRAP、Cat K、IGF-Ⅰ表達(dá)的影響,探討odanacatib是否具有促進(jìn)牙齒穩(wěn)定的作用,以期為正畸臨床保持階段提供有效的輔助方法。

選用30只SPF級(jí)大鼠,建立種植支抗牙齒移動(dòng)模型,60g力值近中移動(dòng)右上頜磨牙,加力3周去除加力裝置讓其復(fù)發(fā)。隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組,每組15只。實(shí)驗(yàn)組于右上磨牙周圍粘骨膜局部注射60μl、1.25μM odanacatib,每3天注射一次。對(duì)照組注射等量生理鹽水。復(fù)發(fā)0天和2周時(shí)制取大鼠上頜牙列模型,測(cè)量右上頜、二磨牙間距離,計(jì)算復(fù)發(fā)率(復(fù)發(fā)率=復(fù)發(fā)距離/牙齒移動(dòng)距離*100%)。

復(fù)發(fā)2周后處死大鼠,立即截取包含右上頜3顆磨牙及其周圍牙槽骨的上頜骨,進(jìn)行Micro-CT掃描,測(cè)量右上頜磨牙根分叉處牙槽骨BMD和BVF值,分析牙槽骨骨小梁空間結(jié)構(gòu)。掃描后制作組織切片,HE染色觀察磨牙牙周組織形態(tài)學(xué)變化。TRAP特殊染色觀察牙周破骨細(xì)胞數(shù)量的變化,免疫組織化學(xué)染色觀察牙周組織Cat K和IGF-Ⅰ的表達(dá),利用圖像分析軟件對(duì)其含量進(jìn)行半定量分析。

結(jié)論(1)局部注射odanacatib能有效地抑制破骨細(xì)胞Cat K的表達(dá),但不減少破骨細(xì)胞的數(shù)量,對(duì)破骨細(xì)胞的存活沒(méi)影響。(2)局部注射odanacatib減小大鼠正畸復(fù)發(fā)率,增加局部牙槽骨的BMD和BVF值。提示odanacatib在正畸牙復(fù)發(fā)過(guò)程中可以有效減少骨吸收,增加骨形成,抑制復(fù)發(fā)。(3)局部注射odanacatib增加牙周組織IGF-Ⅰ的分泌,提示odanacatib在正畸牙復(fù)發(fā)過(guò)程中保護(hù)膠原的降解,促進(jìn)牙周組織改建,增強(qiáng)移動(dòng)牙的穩(wěn)定性。

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