簡介

醋酸蘭瑞肽(lanreotide acetate)于2007年8月30日由美國FDA批準(zhǔn)上市,該藥由IPSEN公司開發(fā)研制,商品名為索馬杜林(Somatuline De-pot)。本品為注射劑,用于肢端肥大癥的長期治療,適用于對于手術(shù)和(或)放射療法不應(yīng)答的患者,或者不適合進(jìn)行手術(shù)和(或)放射療法治療的患者。

蘭瑞肽中文化學(xué)名稱:3-(2萘基)-D丙氨?；?L半胱氨酰基-L酪氨?；?D-色氨酰基-L賴氨?；?L纈氨?；?L半胱氨?；?L蘇氨酰胺,環(huán)(2~7)二硫化物;英文化學(xué)名稱:3-(2-naphthalenyl)-D-alanyl-L-cysteinyl-L-tyrosyl-D-tryptophyl-L-lysyl-L-valyl-L-cysteinyl-L-threoninarmide, cyclic (2~7) disul-fide。分子式為C54H69N11O10S2;相對分子質(zhì)量為1096.34;CAS登記號為108736-35-2。

制備方法

除去 Rink酰胺樹脂上的Fmoc保護基團后,第一個氨基酸Fmoc-Thr(tBu)通過常規(guī)偶聯(lián)被負(fù)載在樹脂上。洗滌樹脂,除去Fmoc保護基團后,引入第二個氨基酸Fmoc-Cys(Acm)開始進(jìn)行第二次偶聯(lián)。先用TBTU/HOBt使Fmoc保護的氨基酸活化后,使用二異丙基乙胺或甲(基)吡啶作為有機堿進(jìn)行偶聯(lián)(通過茚三酮實驗來指示偶聯(lián)是否完成)。洗滌樹脂,用含有體積分?jǐn)?shù)(p)為20%哌啶的DMF溶液除去a-胺上的Fmoc基團。根據(jù)肽序列,每次用不同的氨基酸重復(fù)上述步驟[所用的氨基酸都采用Fmoc-N保護;Tyr(tBu), Lys(Boc), Thr(tBu), Cys(Trt)。將樹脂用DMF洗滌,再用 DCM洗滌真空千燥。再用含95%(p)TFA、2.5%(p)TIS,2.5%(p)EDT的溶劑洗滌,除去對酸敏感的保護基團,使肽從樹脂上分開。加入乙醚析出產(chǎn)品,過濾,真空干燥。用C18-反相高效液相色譜柱純化。室溫強烈攪拌下加入等物質(zhì)的量的碘乙酸溶液(過量的碘用少量抗壞血酸中和)。所得溶液用C18-反相高效液相色譜柱純化,得到蘭瑞肽。用醋酸鹽取代餾分中的平衡離子,收集餾分,升華，干燥,得到醋酸蘭瑞肽。

作用機制

蘭瑞肽是目前研制成功的第一個生長抑素類緩釋制劑,是一種新型的長效生長抑素(SM)八肽類似物，它是許多內(nèi)分泌、神經(jīng)內(nèi)分泌、外分泌和旁分泌機能的肽抑制劑。研究表明,它可能主要是通過與生長抑素受體(SMR)結(jié)合發(fā)揮作用,對外周(垂體和胰腺)SMR具有很好的親和力,而對中樞受體的親和力較弱。臨床上用于外科手術(shù)和放射治療效果不佳的肢端肥大癥患者的長期治療。這種新的治療方式可以降低體內(nèi)某些激素(如生長激素或類胰島素的生長因子)的水平。參加受試的400位患者的兩個關(guān)鍵性臨床試驗結(jié)果顯示，該藥安全有效。

不良反應(yīng)

注射醋酸蘭瑞肽的部位有輕度、暫時的疼痛,有時伴有局部紅斑;胃腸反應(yīng)有腹瀉或軟便、腹痛、胃腸脹氣、厭食、惡心和嘔吐;罕有患者出現(xiàn)血糖調(diào)節(jié)紊亂;醋酸蘭瑞肽具有誘發(fā)膽結(jié)石的危險性。對于糖尿病患者需要調(diào)整糖尿病治療藥物的劑量。

參考文獻(xiàn)

[1]張琳琳. 醋酸蘭瑞肽(lanreotide acetate)[J]. 中國藥物化學(xué)雜志,2008,18(1):80. DOI:10.3969/j.issn.1005-0108.2008.01.021.